一种从洛伐他汀结晶母液中回收洛伐他汀的方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108976190A(43)申请公布日2018.12.11(21)申请号201711392260.8(22)申请日2017.12.21(71)申请人北大方正集团有限公司地址100871北京市海淀区成府路298号方正大厦8层申请人北大医药重庆大新药业股份有限公司北大医疗产业集团有限公司(72)发明人彭平张葵李应平董玲(74)专利代理机构北京路浩知识产权代理有限公司11002代理人王文君陈征(51)Int.Cl.C07D309/30(2006.01)权利要求书2页说明书10页(54)发明名称一种从洛伐他汀结晶母液中回收洛伐他汀的方法(57)摘要本发明涉及一种从洛伐他汀结晶母液中回收洛伐他汀的方法。所述回收方法步骤包括：1)向洛伐他汀结晶母液中加入无机碱溶液，形成洛伐他汀盐溶液；2)向步骤1)得到的盐溶液加入水，静置分层后，取下层溶液进行两次萃取，包括：向所述下层溶液加入无机酸的有机盐，以有机溶剂萃取，分离得有机溶剂层，向所述有机溶剂层加入中和用酸、洗涤，分离得上层溶液；3)向步骤2)所得上层溶液加入草酸，进行环化反应，洗涤，取有机溶液层；4)将步骤3)得到的有机溶液层减压浓缩，降温结晶，即得。本发明所述的回收方法条件控制简单，方便易操作，所用试剂易得无毒，成本低廉，收率高，可达74％以上，所得产品纯度可达99.3％，含量超过99.0％，适宜工业生产。CN108976190ACN108976190A权利要求书1/2页1.一种从洛伐他汀结晶母液中回收洛伐他汀的方法，其特征在于，步骤包括：1)向洛伐他汀结晶母液中加入无机碱溶液，形成洛伐他汀盐溶液；2)向步骤1)得到的盐溶液加入水，静置分层后，取下层溶液进行两次萃取，包括：向所述下层溶液加入无机酸的有机盐，以有机溶剂萃取，分离得有机溶剂层，向所述有机溶剂层加入中和用酸、洗涤，分离得上层溶液；3)向步骤2)所得上层溶液加入草酸，进行环化反应，洗涤，取有机溶液层；4)将步骤3)得到的有机溶液层减压浓缩，降温结晶，即得。2.根据权利要求1所述的回收方法，其特征在于，步骤1)中所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氟酸钾、氟酸钠中的一种或多种；优选碳酸钠；更优选地，所述无机碱与洛伐他汀结晶母液中的洛伐他汀的摩尔比为(1.0-1.6)：1。3.根据权利要求1或2所述的回收方法，其特征在于，步骤1)中还包括加入低级醇或酮以作为反应溶剂，所述低级醇或酮选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮中的一种或多种；优选乙醇；更优选地，所述低级醇或酮与洛伐他汀结晶母液的体积比为(0.1-0.7)：1，优选(0.15-0.5)：1。4.根据权利要求1-3任一项所述的回收方法，其特征在于，步骤1)在30-48℃条件下进行；优选为35-43℃。5.根据权利要求1-4任一项所述的回收方法，其特征在于，步骤3)中所述无机酸的有机盐选自硫酸甲胺、硫酸乙胺、盐酸甲胺、盐酸乙胺、硝酸甲胺、硝酸乙胺、磷酸甲胺、磷酸乙胺中的一种或多种；优选盐酸乙胺；更优选地，所述无机酸的有机盐与步骤2)所得的下层溶液的质量体积比为1：(40-200)，更优选1：(50-130)。6.根据权利要求1-5任一项所述的回收方法，其特征在于，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、甲酸丙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸丁酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、甲苯、苯中的一种或多种；优选乙酸丁酯。7.根据权利要求1-6任一项所述的回收方法，其特征在于，步骤5)中草酸相对于结晶母液的质量体积用量比为1：(450-1800)，优选1：(500-1300)。8.根据权利要求1-7任一项所述的回收方法，其特征在于，所述步骤5)中所述环化反应为在70-90℃温度下回流环化1.5-2.5小时。9.根据权利要求1-8任一项所述的回收方法，其特征在于，所述步骤6)中的所述降温结晶为逐步降温结晶，按照2.3℃/h的速度降温至3-13℃。10.根据权利要求1-9任一项所述的回收方法，其特征在于，还包括步骤：5)将步骤4)得到的洛伐他汀粗品用乙醇热溶解，加入活性炭脱色，热过滤，静置、降温结晶，分离，真空干燥，得次成品；6)将步骤5)得到的次成品用乙醇热溶解，静置、降温结晶，分离，真空干燥，得洛伐他汀产品；优选地，所述步骤5)中，对洛伐他汀粗品结晶，乙醇加量为每克洛伐他汀粗品2.4-8.5毫升；更优选2.6-4.5毫升；和/或，2CN108976190A权利要求书2/2页所述步骤6)中，所述次成品所用乙醇加量为每克洛伐他汀次成品2.3-5毫升；优选2.5-4毫升。3CN108976190A说明书1/10页一种从洛伐他汀结晶母液中回收洛伐他汀的方法技术领域[0001]本发明涉及有机