一种洛伐他汀的提取工艺.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN106518824A(43)申请公布日2017.03.22(21)申请号201610883511.1(22)申请日2016.09.30(71)申请人丽珠集团宁夏新北江制药有限公司地址753400宁夏回族自治区石嘴山市平罗工业区301省道南侧头石公路西侧(72)发明人郑滔张伟罗勇史顺智马宁(51)Int.Cl.C07D309/30(2006.01)权利要求书1页说明书8页(54)发明名称一种洛伐他汀的提取工艺(57)摘要本发明涉及的从发酵液中离或纯化洛伐他汀或其药学上可接受的盐的方法，其所述方法包括以下步骤：(1)取洛伐他汀发酵液，在搅拌状态下慢慢加入浓硫酸将发酵液的pH调节到1.0-5.0；(2)过滤，菌渣吹干至菌渣含水量为10％-70％；(3)在菌渣中加入有机溶剂，浸泡，过滤，向滤液中加入滤液体积10％的1.0％-5.0％的NaHCO3溶液，分出水层，保留有机层；(4)将有机层进行浓缩，浓缩液降温搅拌，结晶；洛伐他汀的环化反应在浓缩时进行；(5)过滤，并用10-20℃的冷乙酸乙酯洗涤过滤得到的粗品晶体，在40℃-50℃左右烘干粗品晶体得到洛伐他汀粗品。本发明提供的方法收率高、节能、适应大规模生产。CN106518824ACN106518824A权利要求书1/1页1.一种分离或纯化洛伐他汀或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：(1)取洛伐他汀发酵液，在搅拌状态下慢慢加入浓硫酸将发酵液的pH调节到1.0-5.0；(2)过滤，菌渣吹干至菌渣含水量为10％-70％；(3)在菌渣中加入有机溶剂，浸泡，过滤，向滤液中加入滤液体积10％的1.0％-5.0％的NaHCO3溶液，分出水层，保留有机层；(4)将有机层进行浓缩，浓缩液降温搅拌，结晶；洛伐他汀的环化反应在浓缩时进行；(5)过滤，并用10-20℃的冷乙酸乙酯洗涤过滤得到的粗品晶体，在40℃-50℃左右烘干粗品晶体得到洛伐他汀粗品。2.如权利要求1所述的分离或纯化洛伐他汀或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于所述步骤(1)中浓硫酸调节发酵液pH至3.0-4.0。3.如权利要求2所述的分离或纯化洛伐他汀或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于所述步骤(1)中浓硫酸调节发酵液pH至3.5-4.0。4.如权利要求1所述的分离或纯化洛伐他汀或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于所述步骤(2)中菌渣吹干使用的是室温空气吹干。5.如权利要求1所述的分离或纯化洛伐他汀或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于所述步骤(3)中有机溶剂为疏水性有机溶剂，选自但是不限于乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、甲酸乙酯、己酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、甲苯、苯甲醇中的一种或者几种。6.如权利要求1所述的分离或纯化洛伐他汀或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于所述步骤(3)中有机溶剂的加入量与菌渣的投放比例为，有机溶剂的总投入量相当于菌渣总投入量的1.0-10.0倍(V/W)。7.如权利要求6所述的分离或纯化洛伐他汀或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于所述步骤(3)中有机溶剂的加入量与菌渣的投放比例为，有机溶剂的总投入量相当于菌渣总投入量的4.0-6.0倍(V/W)。8.如权利要求7所述的分离或纯化洛伐他汀或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于最优选的，所述步骤(3)中有机溶剂的加入量与菌渣的投放比例为，有机溶剂的总投入量相当于菌渣总投入量的4.5倍(V/W)。9.如权利要求1所述的分离或纯化洛伐他汀或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于所述步骤(4)中有机层浓缩的温度控制在40℃-85℃。10.如权利要求6所述的分离或纯化洛伐他汀或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：(1)取洛伐他汀发酵液，在搅拌状态下慢慢加入浓硫酸将发酵液的pH调节到3.5-4.0；(2)过滤，菌渣吹干至菌渣含水量为40-50％；(3)在菌渣中加入菌渣重量4.0-6.0倍的乙酸乙酯浸泡5-6小时进行过滤，向滤液中加入滤液体积10％的1％的NaHCO3溶液，滤液静置后分出水层；(4)将萃取滤液进行浓缩，浓缩时气压为-0.080MPa以上，温度为55℃，浓缩进行10个小时，浓缩至产品量5-7倍的小体积，接着将浓缩液的降温搅拌，结晶；(5)过滤，并用10-20℃的冷乙酸乙酯洗涤粗品晶体，烘干粗品晶体得到洛伐他汀粗品。2CN106518824A说明书1/8页一种洛伐他汀的提取工艺技术领域[0001]本发明涉及一种从微生物发酵液中分离或纯化洛伐他汀或其药学上可接受的盐的方法。背景技术[0002]洛伐他汀(Lovastatin)又叫做艾乐汀，其化学名为化学名称：(S)-2-甲基丁酸-(1S，3S，7S，8S，8aR)-1，2，3，7，