一种酰基化恶唑烷酮的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109020914A(43)申请公布日2018.12.18(21)申请号201710438903.1(22)申请日2017.06.12(71)申请人上海百灵医药科技有限公司地址200444上海市宝山区真陈路868号2号楼(72)发明人沈鑫杨继东胡晓川李锋(74)专利代理机构上海弼兴律师事务所31283代理人胡美强徐婕超(51)Int.Cl.C07D263/26(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种酰基化恶唑烷酮的合成方法(57)摘要本发明公开了一种酰基化恶唑烷酮的合成方法。本发明的合成方法，其包括如下步骤：非质子有机溶剂中，在化合物III和缚酸剂的作用下，将化合物I与化合物II进行酰胺化反应，得到化合物IV。本发明的方法能够在温和条件下进行，收率高、纯度高，适用于工业化生产的需求。CN109020914ACN109020914A权利要求书1/1页1.一种酰基化恶唑烷酮的合成方法，其包括如下步骤：非质子有机溶剂中，在化合物III和缚酸剂的作用下，将化合物I与化合物II进行酰胺化反应，得到化合物IV；其中，*标注碳为手性碳；化合物I和化合物IV的立体构型一致，包括R型、S型、或R型和S型的混合物；R为苄基、苯基、正丙基或异丙基；R’为乙烯基、乙炔基、C1-C8烷基、苄基或C6-C10芳基；X为对甲苯磺酸甲酯、碘甲烷或硫酸二甲酯。2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的酰胺化反应包括以下步骤：将非质子有机溶剂、缚酸剂、化合物I和化合物II混合后，滴加化合物III的有机溶剂溶液，进行反应。3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述R’为乙烯基、C1-C4烷基、苄基或苯基，优选乙烯基、苄基、甲基、乙基、正丙基或异丙基。4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的非质子有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙腈、1,1-二氯乙烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或乙酸乙酯。5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的非质子有机溶剂的用量为4mL/g化合物I～10mL/g化合物I，优选5mL/g化合物I～8mL/g化合物I，更优选5.6mL/g化合物I～7.8mL/g化合物I，最优选6.1mL/g化合物I。6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的缚酸剂为有机碱；所述有机碱优选有机胺类化合物；所述的有机胺类化合物优选三乙胺、N,N-二甲基乙基胺、二异丙基乙基胺或N,N-二乙基甲基胺；所述的缚酸剂与化合物I的摩尔比优选1:1～10:1，更优选2:1～3:1，最优选3.6:1。7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的化合物III与化合物I的摩尔比为1:1～1:5，优选1:1.1～1:2；所述的化合物III优选以其有机溶剂的溶液的形式参与反应，其中，所述的有机溶剂优选为非质子有机溶剂，更优选二氯甲烷、氯仿、乙腈、1,1-二氯乙烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和乙酸乙酯中的一种或多种；所述的化合物III若以有机溶剂的溶液形式参与反应，其浓度优选0.5mol/L～2mol/L，更优选1mol/L～1.1mol/L。8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的化合物II与化合物I的摩尔比为1:1-5:1，优选1:1-3:1，更优选1:1-1.5:1，例如1.1:1。9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的酰胺化反应的温度为0～70℃，优选10～50℃，更优选15～40℃，进一步优选20～25℃。10.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的酰胺化反应的时间为4-10小时，优选4-7小时。2CN109020914A说明书1/4页一种酰基化恶唑烷酮的合成方法技术领域[0001]本发明涉及一种酰基化恶唑烷酮的合成方法。背景技术[0002]酰基化恶唑烷酮是进行不对称烷基化、羟醛缩合等的重要起始原料，在不对称合成中居于重要地位。[0003]酰基化恶唑烷酮的合成方法很多。最常见的是恶唑烷酮在丁基锂作用下和酰氯反应，但是需要-78℃的低温，酰氯还要现场制备，条件较为苛刻。后来研究发现，不用丁基锂，在无水氯化锂催化下，三乙胺条件下可以在较高的温度实现酰基化，但是无水氯化锂价格昂贵。之后改进的方法为：在甲苯中和相应的酸加热回流实现酰基化，但对于脂肪酸收率不理想，需要较高反应温度。[0004]GrahamJ.M.等则发现用化学当量的N,N-二甲基吡啶和二异丙基羰二亚胺(DIC)可以实现恶唑烷酮和相应的酸酰基化，但加入酸需要慢慢加入，反应时间很长，而且DIC价格昂贵，反应过程中还会产生副产物导致目标产物收率降低和后处理困难。[0005]CarlosKleberZ.Andrade等则发现可以在催化量的4-二甲氨基吡啶(D