一种合成对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109021011A(43)申请公布日2018.12.18(21)申请号201810922734.3(22)申请日2018.08.14(71)申请人山东沾化永浩医药科技有限公司地址256800山东省滨州市沾化区耿局村北一公里处(72)发明人倪政(74)专利代理机构济南舜源专利事务所有限公司37205代理人于晓晓(51)Int.Cl.C07F9/40(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称一种合成对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的方法(57)摘要本发明公开了一种合成对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的方法，37%的甲醛水溶液和催化剂混合，滴加亚磷酸二乙酯，滴加完毕，保温反应2小时，得反应液，反应液中投入溶剂，对甲苯磺酰氯，低温下滴加缚酸剂，滴加完毕保温2小时左右，萃取，水洗，蒸馏，剩余物质即为高纯对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯。本发明方法解决现有工艺中纯度低，收率不高，工序复杂，后处理麻烦，环保压力大，不适合工业化等缺点。CN109021011ACN109021011A权利要求书1/1页1.一种合成对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的方法，其特征在于，包括下列步骤：(1)羟甲基磷酸二乙酯的合成：37-38％的甲醛水溶液和催化剂混合，滴加亚磷酸二乙酯，滴加完毕，保温反应2小时，得反应液直接用于下步反应；(2)步骤(1)得到的反应液中投入溶剂、对甲苯磺酰氯，低温下滴加缚酸剂，滴加完毕保温2小时左右，萃取，水洗，蒸馏，剩余物质即为高纯对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯；化学反应方程式如下：2.根据权利要求1所述的一种合成对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的催化剂为碳酸钾，碳酸钠中的一种，加入量占甲醛水溶液的质量百分含量为5-6％。3.根据权利要求1所述的一种合成对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的催化剂为碳酸钠。4.根据权利要求1所述的一种合成对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的亚磷酸二乙酯与甲醛水溶液的质量比为：120：100-110。5.根据权利要求1所述的一种合成对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的方法，其特征在于，步骤(1)中，保温反应温度为0-30度。6.根据权利要求1所述的一种合成对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的溶剂为二氯甲烷、甲苯中的至少一种。7.根据权利要求1所述的一种合成对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的溶剂为二氯甲烷。8.根据权利要求1所述的一种合成对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的缚酸剂为30％的氢氧化钠水溶液。9.根据权利要求8所述的一种合成对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的方法，其特征在于，步骤(2)中，亚磷酸二乙酯，对甲苯磺酰氯与氢氧化钠的摩尔比为：1:0.95:1.1-1.2。10.根据权利要求1所述的一种合成对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的滴加温度为5-10度。2CN109021011A说明书1/5页一种合成对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的方法技术领域[0001]本发明涉及医药合成技术领域，特别是涉及一种合成对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的方法。背景技术[0002]对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯用于除草剂和杀菌剂，还有一个重要用途是作为合成核苷类抗病毒药的中间体，用于治疗病毒感染性疾病富马酸泰诺福韦酯中间体。文献报道的对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成工艺，实际产品纯度不高，收率较低，后处理复杂，污水处理困难，生产成本居高不下。[0003]目前，对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯合成路线比较单一，在催化剂作用下，亚磷酸二乙酯和多聚甲醛发生加成反应，得到羟甲基磷酸二乙酯，在反应液中直接加入对甲苯磺酰氯，用三乙胺作缚酸剂中和生成的盐酸，生成对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯。该合成方法普遍纯度不高，收率较低。其化学通式如下：[0004][0005]现有技术如：[0006]1.王世萧等(对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备及分离研究山东轻工业学院学报第24卷第二期2010年5月)采用甲苯作溶剂，三乙胺作催化剂，亚磷酸二乙酯与多聚甲醛反应5小时，得羟甲基磷酸二乙酯，然后进行对甲苯磺酰化，采用低温滴加三乙胺，反应20小时，得产品纯度低，采用硅胶柱层析法提纯，收率偏低，总体耗时长，不环保，操作麻烦，成本太高，不适合工业化生产。[0007]2.蔡霞等(对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成工艺研究《齐鲁药事》2005年05期作者单位：山东省医药工业研究所)采用甲苯作溶剂，三乙胺作催化剂，亚磷酸二乙酯与多聚甲醛反应4小时，得羟甲基磷酸二乙酯，然后低温滴加三乙胺进行对甲苯磺酰化得到对甲苯磺酰氧甲