一种5-对甲苯磺酰基戊基-2-甲基丙二酸二乙酯的合成方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115806511A(43)申请公布日2023.03.17(21)申请号202211553667.5(22)申请日2022.12.06(71)申请人江苏省原子医学研究所地址214063江苏省无锡市滨湖区钱荣路20号申请人无锡市江原实业技贸有限公司(72)发明人陆春雄韩国庆邹霈王洪勇刘娅灵吴昊吴军(74)专利代理机构苏州知途知识产权代理事务所(普通合伙)32299专利代理师时萌萌(51)Int.Cl.C07C303/28(2006.01)C07C309/73(2006.01)权利要求书1页说明书3页附图1页(54)发明名称一种5-对甲苯磺酰基戊基-2-甲基丙二酸二乙酯的合成方法(57)摘要本申请涉及一种5‑对甲苯磺酰基戊基‑2‑甲基丙二酸二乙酯的合成方法，包括如下步骤：在惰性气体保护条件下，使甲基丙二酸二乙酯和氢化钠在有机溶剂中反应，然后加入1,5‑戊二醇双(对甲苯磺酸)酯反应，生成5‑对甲苯磺酰基戊基‑2‑甲基丙二酸二乙酯，该制备工艺简单、成本低，制备过程中无需使用贵金属试剂，5‑对甲苯磺酰基戊基‑2‑甲基丙二酸二乙酯的收率高。CN115806511ACN115806511A权利要求书1/1页1.一种5‑对甲苯磺酰基戊基‑2‑甲基丙二酸二乙酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：在惰性气体保护条件下，使甲基丙二酸二乙酯和氢化钠在有机溶剂中反应，然后加入1,5‑戊二醇双(对甲苯磺酸)酯反应，生成5‑对甲苯磺酰基戊基‑2‑甲基丙二酸二乙酯。2.根据权利要求1所述的5‑对甲苯磺酰基戊基‑2‑甲基丙二酸二乙酯的合成方法，其特征在于，所述甲基丙二酸二乙酯和氢化钠反应的温度为‑15℃～10℃。3.根据权利要求1或2所述的5‑对甲苯磺酰基戊基‑2‑甲基丙二酸二乙酯的合成方法，其特征在于，所述甲基丙二酸二乙酯和氢化钠反应的时间为30‑90min。4.根据权利要求1‑3任一项所述的5‑对甲苯磺酰基戊基‑2‑甲基丙二酸二乙酯的合成方法，其特征在于，加入1,5‑戊二醇双(对甲苯磺酸)酯反应的温度为50‑100℃。5.根据权利要求1‑4任一项所述的5‑对甲苯磺酰基戊基‑2‑甲基丙二酸二乙酯的合成方法，其特征在于，加入1,5‑戊二醇双(对甲苯磺酸)酯反应的时间为12‑24h。6.根据权利要求1‑5任一项所述的5‑对甲苯磺酰基戊基‑2‑甲基丙二酸二乙酯的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为N,N‑二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、N,N‑二甲基乙酰胺、N‑甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的至少一种。7.根据权利要求1‑6任一项所述的5‑对甲苯磺酰基戊基‑2‑甲基丙二酸二乙酯的合成方法，其特征在于，所述甲基丙二酸二乙酯、氢化钠、1,5‑戊二醇双(对甲苯磺酸)酯的摩尔比为1:1.5～30:1～45。8.根据权利要求1‑7任一项所述的5‑对甲苯磺酰基戊基‑2‑甲基丙二酸二乙酯的合成方法，其特征在于，所述惰性气体为氮气、氦气、氩气中的至少一种。9.根据权利要求1‑8任一项所述的5‑对甲苯磺酰基戊基‑2‑甲基丙二酸二乙酯的合成方法，其特征在于，生成5‑对甲苯磺酰基戊基‑2‑甲基丙二酸二乙酯后，对反应液进行萃取，除去有机相中的有机溶剂，过柱纯化。10.根据权利要求9所述的5‑对甲苯磺酰基戊基‑2‑甲基丙二酸二乙酯的合成方法，其特征在于，萃取所用溶剂为水和有机萃取溶剂的混合物，所述有机萃取溶剂为乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、二氯甲烷、氯仿中的至少一种。2CN115806511A说明书1/3页一种5‑对甲苯磺酰基戊基‑2‑甲基丙二酸二乙酯的合成方法技术领域[0001]本申请属于放射性药物化学技术领域，具体涉及细胞凋亡显像剂18F‑2‑(5‑氟‑戊基)‑2‑甲基丙二酸(18F‑ML‑10)的标记前体，即5‑对甲苯磺酰基戊基‑2‑甲基丙二酸二乙酯的合成方法。背景技术[0002]细胞凋亡(Apoptosis)又称程序性细胞死亡(ProgrammedCellDeath，PCD)，是不同于坏死和意外死亡的、由基因调控的细胞主动性死亡过程。作为细胞生命周期中的重要组成部分，细胞凋亡的过程中伴随着一系列的生物分子及细胞形态学的改变。[0003]肿瘤细胞凋亡显像是早期评价肿瘤治疗的方法之一，可以为患者筛选出最有效的治疗方案，减少无效治疗带来的不良反应及不必要的花费。18F‑2‑(5‑氟‑戊基)‑2‑甲基丙二酸(18F‑ML‑10)是第一个进入临床研究的凋亡显像的小分子正电子药物，其可以在凋亡细胞的早期进入细胞并在胞质中聚集，并可发现细胞膜的去极化和凋亡细胞的酸化作用。18F‑ML‑10有多个标记前体，其中5‑对甲苯磺酰基戊基‑2‑甲基丙二酸二乙酯的脱保护条件相对比较温和，是应用最多的标记前体。[0004]现有