微波辅助法合成AE-活性酯的绿色工艺.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109053628A(43)申请公布日2018.12.21(21)申请号201810951785.9(22)申请日2018.08.21(71)申请人山东金城柯瑞化学有限公司地址255074山东省淄博市高新区四宝山办事处东张村(72)发明人房正薇孟宪强贾开磊于复刚(74)专利代理机构青岛发思特专利商标代理有限公司37212代理人耿霞(51)Int.Cl.C07D277/74(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称微波辅助法合成AE-活性酯的绿色工艺(57)摘要本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种微波辅助法合成AE-活性酯的绿色工艺。所述的微波辅助法合成AE-活性酯的绿色工艺，包括以下步骤：首先，将氨噻肟酸、二硫代二苯并噻唑、催化剂、溶剂加入到微波反应器中，然后，向内滴加亚磷酸三乙酯反应，抽滤，重结晶，得产品。本发明的合成方法，操作简单，成本低，产能大幅度提高，收率提高，达到95％，所的产品纯度较高，达到99％以上，取得令人惊喜技术效果。CN109053628ACN109053628A权利要求书1/1页1.一种微波辅助法合成AE-活性酯的绿色工艺，其特征在于：包括以下步骤：首先，将氨噻肟酸、二硫代二苯并噻唑、催化剂、溶剂加入到微波反应器中，然后，向内滴加亚磷酸三乙酯反应，抽滤，重结晶，得产品。2.根据权利要求1所述的微波辅助法合成AE-活性酯的绿色工艺，其特征在于：微波反应器中的反应条件如下：微波反应时间10-60min；微波反应温度0-30℃；微波辐射功率80-300W；搅拌速度50-200转/min。3.根据权利要求1所述的微波辅助法合成AE-活性酯的绿色工艺，其特征在于：催化剂为吡啶、N,N-二甲基吡啶、三乙胺或苯胺中的一种或几种。4.根据权利要求1所述的微波辅助法合成AE-活性酯的绿色工艺，其特征在于：溶剂为乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙醇中的一种或几种。5.根据权利要求1所述的微波辅助法合成AE-活性酯的绿色工艺，其特征在于：溶剂控制水分为0.01-0.1％。6.根据权利要求1所述的微波辅助法合成AE-活性酯的绿色工艺，其特征在于：微波反应器中，控制pH为7.5-11.5。2CN109053628A说明书1/3页微波辅助法合成AE-活性酯的绿色工艺技术领域[0001]本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种微波辅助法合成AE-活性酯的绿色工艺。背景技术[0002]微波化学是20世纪90年代蓬勃发展起来的一门新兴交叉学科，其内容主要是利用高频微波能，使反应物及溶剂中的偶极分子正、负极以每秒几十亿次的速度变换，产生偶极涡流、离子传导和高频率摩擦，在很短时间内产生大量的热，从而促进各类化学反应的进行。目前，微波加热技术在合成化学、分析化学、石油化工、矿物冶金等化学研究中应用广泛，然而，微波加热过程中剧烈的热效应容易产生一系列的副反应。[0003]低温微波技术可用于降低微波反应时体系的温度，减少或消除微波辐射时速热效应带来的副反应，具有快速高效、反应均匀、安全环保等优势，在化学研究中得到了广泛关注和应用。控制反应体系温度，实现低温微波技术的方式主要是以下种：1、改变微波辐射的时间和功率控制体系温度，这是最常见的控温方法，但控温精度较低。2、采用通入液态或气态冷凝介质的方法控温，其控温精度高。3、通过改变反应物的物理性质，如抽真空改变反应物的沸点，达到控温的目的。4、在微波辐射前控制反应物的初始反应温度，这种方式主要用于微波催化合成。[0004]AE-活性酯是生产头孢噻肟、头孢曲松(头孢三嗪)、头孢他美酯等的主要原料。头孢噻肟、头孢曲松(头孢三嗪)、头孢他美酯等在医学上应用范围广，抗菌能力强，需求量大，因此，AE-活性酯具有广泛的应用和巨大的市场前景。目前，AE-活性酯多使用以下方法制备：促进剂DM与三苯基膦置于反应瓶中，加入CH2Cl2、乙腈与三乙胺，搅拌1h。30℃下，分批加入氨噻肟酸，并继续搅拌反应4-5h。反应完毕，将反应液冷冻过夜，迅速真空抽滤。滤饼置于乙酸乙酯中，在0℃搅拌洗涤，常温真空干燥，得微黄色粉末结晶，该结晶以1:1的二氯甲烷与四氢呋喃的混合溶液250mL重结晶，得浅黄色粉末结晶，收率92.6％。[0005]有专利报道，三苯基膦因为价格昂贵，废水处理困难使用亚磷酸三乙酯替代三苯基膦作为催化剂，但是反应时间为6小时左右，反应温度25℃-28℃。目前文献专利报道，AE-活性酯的合成均是采用传统化学合成的工艺，但是该工艺反应时间长、收率低。[0006]CN101747291A中公开了一种AE-活性酯的合成方法，以氨噻肟酸、二硫代二苯并噻唑为原料，在三乙胺、亚磷酸三乙酯存在下的有机溶剂中进行缩合反应制得。但是该合成方法反