林可霉素的盐酸结晶分离纯化方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109134556A(43)申请公布日2019.01.04(21)申请号201811213470.0(22)申请日2018.10.18(71)申请人江西国药有限责任公司地址330000江西省南昌市小蓝工业园国药大道888号(72)发明人丁永绥万义斌葛友群左飞鸿杨明余承祥万长辉邓述亮(74)专利代理机构南昌贤达专利代理事务所(普通合伙)36136代理人金一娴(51)Int.Cl.C07H15/16(2006.01)C07H1/06(2006.01)权利要求书2页说明书13页(54)发明名称林可霉素的盐酸结晶分离纯化方法(57)摘要本发明公开了林可霉素的盐酸结晶分离纯化方法，涉及药学领域，该方法包括以下步骤：1、将林可霉素浓缩液与碱性氯化钠洗涤液混合、洗涤、分离，制得林可霉素浓缩洗涤液；2、将步骤1中林可霉素浓缩洗涤液与盐酸反应，制得盐酸林可霉素；3、将步骤2中盐酸林可霉素与正丁醇、氯化钠混合，盐酸林可霉素结晶析出、分离，制得盐酸林可霉素结晶粗品。采用该分离纯化方法不仅可以充分降低盐酸林可霉素中B组分的含量，而且不会明显降低成品收率；盐酸林可霉素粗品B组分≤4.0wt％(原标准B组分≤6.0wt％)，盐酸结晶单步收率≥86％(原标准单步收率≥86％)；同时盐酸林可霉素成品B组分≤3.0wt％(原标准≤5.0wt％)。CN109134556ACN109134556A权利要求书1/2页1.林可霉素的盐酸结晶分离纯化方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤1、将林可霉素浓缩液与碱性氯化钠洗涤液混合、洗涤、分离，制得林可霉素浓缩洗涤液；步骤2、将步骤1中林可霉素浓缩洗涤液与盐酸反应，制得盐酸林可霉素；步骤3、将步骤2中盐酸林可霉素与正丁醇、氯化钠混合，盐酸林可霉素结晶析出、分离，制得盐酸林可霉素结晶粗品。2.根据权利要求1所述的林可霉素的盐酸结晶分离纯化方法，其特征在于：所述步骤1中，林可霉素浓缩液是通过用正丁醇对林可霉素发酵液进行萃取，萃取液再经过真空低温浓缩制得的；林可霉素浓缩液效价为24～28万u/ml，林可霉素浓缩液透光度≥50％；碱性氯化钠洗涤液由纯化水、食用级氯化钠，工业级氢氧化钠配置而成，氯化钠浓度0.5～1.5mol/L，碱性氯化钠洗涤液pH11～12；林可霉素浓缩液与碱性氯化钠洗涤液的加入体积比为2～4:1。3.根据权利要求1所述的林可霉素的盐酸结晶分离纯化方法，其特征在于：所述步骤2中，林可霉素浓缩洗涤液的温度为10～20℃；盐酸的加入量为0.25～0.28kg/十亿林可霉素浓缩洗涤液效价，使林可霉素浓缩洗涤液与盐酸反应混合相pH稳定在3.0～4.0，盐酸加入时的温度为10～20℃。4.根据权利要求1所述的林可霉素的盐酸结晶分离纯化方法，其特征在于：所述步骤3中，正丁醇的加入量为0.4～0.6L/十亿林可霉素浓缩洗涤液效价；正丁醇加入时的温度10～30℃；氯化钠用量的加入量为0.002～0.006kg/十亿林可霉素浓缩洗涤液效价。5.根据权利要求1所述的林可霉素的盐酸结晶分离纯化方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤1：S11、将林可霉素浓缩液吸入带冷却保温功能的搪瓷搅拌反应釜中，林可霉素浓缩液冷却至室温；S12、往搪瓷搅拌反应釜中加入配置好的碱性氯化钠洗涤液，林可霉素浓缩液与碱性氯化钠洗涤液的体积比为2～4:1；其中，碱性氯化钠洗涤液由纯化水、食用级氯化钠，工业级氢氧化钠配置而成，氯化钠浓度0.5～1.5mol/L，碱性氯化钠洗涤液pH为11～12；S13、开启搅拌，搅拌10～30分钟后，关闭搅拌，并静置40～80分钟；S14、打开搪瓷搅拌反应釜下料口，将洗涤废水放入下料抽滤桶中，并通过下料抽滤桶下部的废液管路流出，检测剩余林可霉素浓缩洗涤液的透光度及效价，制得林可霉素浓缩洗涤液；步骤2：S21、开启搪瓷搅拌反应釜，对步骤S14中林可霉素浓缩洗涤液进行搅拌，控制反应釜内温度为10～20℃；S22、边搅拌边通过盐酸高位罐向搪瓷搅拌反应釜中加入盐酸，盐酸加入量为0.25～0.26kg/十亿林可霉素浓缩洗涤液效价，盐酸加入时的温度为10～20℃；S23、继续向搪瓷搅拌反应釜中加入盐酸，盐酸加入量为0～0.02kg/十亿林可霉素浓缩洗涤液效价，林可霉素浓缩洗涤液与盐酸反应混合相pH稳定在3.0～4.0时，停止加入盐酸；S24、继续搅拌至结晶，制得盐酸林可霉素。2CN109134556A权利要求书2/2页步骤3：S31、继续搅拌步骤S24中的盐酸林可霉素，边搅拌边加入正丁醇和氯化钠，3～7分钟内加完正丁醇和氯化钠；其中，正丁醇的加入量为0.4～0.6L/十亿林可霉素浓缩洗涤液效价；正丁醇加入时的温度为10～30℃；氯化钠的加入量为0.002～0.006kg