一种丙酸氯倍他索的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109206467A(43)申请公布日2019.01.15(21)申请号201710526677.2(22)申请日2017.06.30(71)申请人天津药业研究院有限公司地址300457天津市东丽区开发区西区新业九街北、新环西路东(72)发明人耿磊李亚玲韩昆颖齐海迪(51)Int.Cl.C07J7/00(2006.01)权利要求书2页说明书4页(54)发明名称一种丙酸氯倍他索的制备方法(57)摘要本发明涉及一种甾体化合物的制备方法，尤其是涉及丙酸氯倍他索的制备。本发明以式1化合物为起始物，依次经过氯代反应、酯化反应、开环反应，得丙酸氯倍他索。该发明新工艺更具产业化价值，能够有效控制副反应，提高反应收率和质量；工艺设计中不涉及高危反应，易于实现工业化；不存在高污染反应，减轻了环保处理压力。CN109206467ACN109206467A权利要求书1/2页1.一种丙酸氯倍他索的制备方法，包括以下工艺和步骤:1)氯代反应：在SO2存在下，化合物1与氯代试剂反应，得到化合物2；2)酯化反应：在缚酸剂存在下，化合物2与丙酰氯反应，得到化合物3；3)开环反应：化合物3与氟化氢反应，得到丙酸氯倍他索。2.如权利要求1所述的一种丙酸氯倍他索的制备方法，其特征在于：1)氯代反应：所述氯代试剂选自乙酰氯、丙酰氯、苯甲酰氯、氯化锂、氯代丁二酰亚胺、二氯海因中的一种或几种；2)酯化反应：所述缚酸剂选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠、吡啶、三乙胺、二乙胺、DMAP中的一种或几种；3)开环反应：化合物3与氟化氢反应，得到丙酸氯倍他索。3.如权利要求2所述的一种丙酸氯倍他索的制备方法，其特征在于：1)氯代反应：所述氯代试剂选自氯代丁二酰亚胺；2)酯化反应：所述缚酸剂选自三乙胺或吡啶；3)开环反应：化合物3与氟化氢反应，得到丙酸氯倍他索。4.如权利要求1所述的一种丙酸氯倍他索的制备方法，其特征在于：步骤1)反应温度选自-20～40℃。5.如权利要求1所述的一种丙酸氯倍他索的制备方法，其特征在于：步骤1)反应体系中加入了有机胺，所述有机胺选自吡啶、二甲基吡啶、二乙胺、三乙胺、哌啶、甲酰胺、四氢吡咯中的一种或几种。6.如权利要求1所述的一种丙酸氯倍他索的制备方法，其特征在于，所用SO2的量与有机胺重量体积比选自15～30％。7.如权利要求1所述的一种丙酸氯倍他索的制备方法，其特征在于：步骤1)反应溶剂选自吡啶、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈中的一种或几种。8.如权利要求1所述的一种丙酸氯倍他索的制备方法，其特征在于：步骤1)使用的氯代试剂与式A化合物的摩尔比选自1.05～3:1。9.如权利要求1所述的一种丙酸氯倍他索的制备方法，其特征在于：2CN109206467A权利要求书2/2页步骤1)式A化合物在反应溶剂中的浓度选自0.3～5mol/L。10.如权利要求1所述的一种丙酸氯倍他索的制备方法，其特征在于：步骤1)反应时间选自1～3h。3CN109206467A说明书1/4页一种丙酸氯倍他索的制备方法技术领域[0001]本发明属于医药领域，尤其是涉及一种丙酸氯倍他索的制备方法。背景技术[0002]丙酸氯倍他索(Clobetasol)，又名17-丙酸氟美松，氯倍他索丙酸酯，化学名16β-甲基-11β-羟基-17-(1-氧代丙基)-9-氟-21-氯-孕甾-1,4-二烯-3,2，为泼尼松龙类似物，是一种强效的外用糖皮质激素类药，具有抑制细胞有丝分裂的作用，能有效地渗透皮肤角质层，加强药物作用。具有较强的抗炎、抗瘙痒和血管收缩作用，还能抑制表皮细胞的DNA合成和有丝分裂。其抗炎作用约为氢化可的松的112倍，氟轻松的18.7倍。[0003]专利CN1923842以倍他米松为起始原材料，经过环酯反应、水解反应、磺化反应和氯化反应制得丙酸氯倍他索，该方法工艺路线较长，影响因素多，产生的副反应也多，而且所使用的溶剂污染较大，不够环保。[0004]专利CN101812107以倍他米松为起始原材料，经过环酯反应、水解反应和氯代反应制备丙酸氯倍他索，该方法所用氯代试剂为BTC，该试剂在反应环节能生成一氧化碳、二氧化碳、氯化氢、光气等物质，对人体毒性较大。[0005]专利CN104387433以1,4,9(11)-三烯雄甾-3,17-二酮为起始原料，经甲基化反应、氰基取代反应、硅烷氧基保护反应、分子内亲核取代反应、溴代环氧反应及上氟反应制得氯倍他索，该方法步骤较繁琐，不利于大生产。[0006]专利US3721687，公开了两种合成工艺：[0007]工艺方法1以9α-氟-11β-羟基-16α-甲基-17氧代丙基-1，4-二烯-3,20-二酮作为起始物合成丙酸氯倍他索，9α-氟-11β-羟基-16α