一种氯倍他索丙酸酯的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112110972A(43)申请公布日2020.12.22(21)申请号201910541263.6(22)申请日2019.06.21(71)申请人河南利华制药有限公司地址455000河南省安阳市开发区黄河大道中段(72)发明人李世玉陈文霞李合兴(74)专利代理机构北京八月瓜知识产权代理有限公司11543代理人马东瑞(51)Int.Cl.C07J7/00(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图1页(54)发明名称一种氯倍他索丙酸酯的制备方法(57)摘要本发明公开了一种氯倍他索丙酸酯的制备方法，包括以下步骤：S1：将倍他米松17丙酸酯加入到二氯甲烷溶液中，并搅拌降温；S2：在S1制备的溶液中加入三乙胺及对甲苯磺酰氯进行磺化反应，溶液中的倍他米松17丙酸酯与三乙胺、对甲苯磺酰氯三者的投料重量比为1∶1～2∶1～2；S3：在S2中反应完全后，加入甲醇；S4：S3反应结束后，将S3中的反应混合液，依次进行减压浓缩、水析、过滤和干燥，即得到氯倍他索丙酸酯。本发明主要针对一种氯倍他索丙酸酯的制备方法，采用一锅烩法减少了操作步骤，过程更简单，替代了甲磺化、氯化两步反应，实现生产过程的绿色化，其成本低、环境污染少、收率高，具有较好的应用前景。CN112110972ACN112110972A权利要求书1/1页1.一种氯倍他索丙酸酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1：将倍他米松17丙酸酯加入到二氯甲烷溶液中，并搅拌降温，使温度为0～5℃；S2：在S1制备的溶液中加入三乙胺及对甲苯磺酰氯进行磺化反应，溶液中的倍他米松17丙酸酯与三乙胺、对甲苯磺酰氯三者的投料重量比为1∶1～2∶1～2，反应温度为0～5℃，反应时间为2～5小时；S3：在S2中反应完全后，加入甲醇，缓慢升温至20-25℃，搅拌30min，继续升温至30±2℃，保温反应1～5小时；S4：S3反应结束后，将S3中的反应混合液，依次进行减压浓缩、水析、过滤和干燥，即得到氯倍他索丙酸酯。2.根据权利要求1的一种氯倍他索丙酸酯的制备方法，其特征在于：在S1中，倍他米松17丙酸酯与二氯甲烷的重量比为1∶8～15。3.根据权利要求1的一种氯倍他索丙酸酯的制备方法，其特征在于：在S2中，倍他米松17丙酸酯与三乙胺、对甲苯磺酰氯三者的投料重量比为1∶1～2∶1～2。4.根据权利要求1的一种氯倍他索丙酸酯的制备方法，其特征在于：在S3中，倍他米松17丙酸酯与甲醇的投料重量比为1∶0.1～2。5.根据权利要求1的一种氯倍他索丙酸酯的制备方法，其特征在于：在S2中进行磺化反应时，先在S1得到的溶液中加入对甲苯磺酰氯，温度控制0～5℃，滴加三乙胺，滴加加完毕后，保温反应2～5小时。6.根据权利要求1的一种氯倍他索丙酸酯的制备方法，其特征在于：在S3中进行氯代反应时，先在S2得到的溶液中加入甲醇，缓慢升温至20-25℃，搅拌30min，继续升温至30±2℃，保温反应1～5小时。7.根据权利要求1的一种氯倍他索丙酸酯的制备方法，其特征在于：S4在温度30～40℃下进行减压浓缩，浓缩直至反应混合液中无二氯甲烷。8.根据权利要求1的一种氯倍他索丙酸酯的制备方法，其特征在于：S4在温度60～100℃下，干燥4～8小时。9.根据权利要求1的一种氯倍他索丙酸酯的制备方法，其特征在于：在S4中浓缩出来的二氯甲烷到精馏岗位进行精馏。2CN112110972A说明书1/4页一种氯倍他索丙酸酯的制备方法技术领域[0001]本发明涉及氯倍他索丙酸酯技术领域，具体为一种氯倍他索丙酸酯的制备方法。背景技术[0002]氯倍他索丙酸酯又名丙酸氯倍米松，丙酸氯倍他索化学名为21-氯-9-氟-11β-羟基-16β-甲基-3，20-二酮孕甾-1，4-二烯-17-丙酸酯，氯倍他索丙酸酯为人工合成的高效局部外用糖皮质激素类药物，具有较强的抗炎、抗瘙痒和毛细血管收缩作用，其抗炎作用约为氢化可的松的112.5倍，倍他米松磷酸钠的2.3倍，氟轻松的18.7倍，同时具有抑制细胞有丝分裂的作用，能有效地渗透进皮肤角质层，传统的氯倍他索丙酸酯的合成方法，在二氧六环等做溶剂体系下，对甲苯磺酸等酸催化，倍他米松与原丙酸三乙酯环合反应，形成倍他米松-17，21-原丙酸环酯；在经开环反应，21位选择性水解得到倍他米松17丙酸酯；21位再经磺化反应和氯代反应得到氯倍他索丙酸酯。[0003]对比中国专利，申请号为200610053511.5，提供的方法为将倍他米松17丙酸酯磺化物与无水氯化锂按1∶1～2比例混合，溶解于二甲基甲酰胺中，进行氯化反应；第二，待氯化反应完全后，通过冰水水析，再离心甩干，干燥后得氯倍他索丙酸酯粗品；第三，再将氯倍他索丙酸酯粗品溶于甲醇或乙醇中，并加入活性炭，脱