一种利托那韦杂质及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114149382A(43)申请公布日2022.03.08(21)申请号202111277112.8(22)申请日2021.10.29(71)申请人乳源瑶族自治县东阳光生物科技有限公司地址512600广东省韶关市乳源县乳城镇开发区东阳光工业园申请人韶关东阳光科技研发有限公司(72)发明人陈磊贺江华蒋海峰李洪伟(74)专利代理机构广州粤高专利商标代理有限公司44102代理人孙凤侠(51)Int.Cl.C07D277/24(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图2页(54)发明名称一种利托那韦杂质及其制备方法(57)摘要本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种利托那韦杂质及其制备方法。本发明发现了一种利托那韦杂质，并采用成本较低的原料，结合钯催化剂、氧化剂、有机溶剂等，一步加热反应制得所述利托那韦杂质；进一步选择特定的钯催化剂、氧化剂、有机溶剂，可以显著提高利托那韦杂质的收率；方法操作简单，适合大规模产业化生产利托那韦杂质，有利于合成利托那韦过程中对该杂质的检测监控。CN114149382ACN114149382A权利要求书1/1页1.一种利托那韦杂质，其特征在于，所述利托那韦杂质具有式(II)结构：2.权利要求1所述利托那韦杂质的制备方法，其特征在于，合成路线如下：具体包括以下步骤：S1、将化合物I、钯催化剂、氧化剂、无机催化剂加入有机溶剂中，在惰性气体氛围中加热反应至完全，得反应液；S2、将步骤S1所得反应液萃取、浓缩，后处理，即得化合物II。3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述钯催化剂选自双三苯基磷二氯化钯、二氯化钯、乙酸钯、Pd2(dba)3、Pd(dba)2、Pd(PPh3)4中的一种或多种。4.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述钯催化剂选自双三苯基磷二氯化钯、二氯化钯、乙酸钯中的一种或多种。5.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述氧化剂选自乙酸铜、硝酸银、AgOAc、Ag2CO3中的一种或多种。6.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述无机催化剂选自CuCl、CuBr、CuI、KF、AgF中的一种或多种。7.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述有机溶剂选自二氧六环、DMA、DMSO、DMF、乙腈中的一种或多种。8.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述化合物I、钯催化剂、氧化剂、无机催化剂的质量比为1:(0.05～0.50):(0.5～1.5):(0.02～1.50)。9.根据权利要求2～8所述制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述加热反应的温度为100～130℃。10.权利要求1所述利托那韦杂质在制备利托那韦中的应用。2CN114149382A说明书1/4页一种利托那韦杂质及其制备方法技术领域[0001]本发明属于化合合成技术领域。更具体地，涉及一种利托那韦杂质及其制备方法。背景技术[0002]利托那韦(Ritonavir)是人免疫缺陷病毒‑1(HIV‑1)和人免疫缺陷病毒‑2(HIV‑2)天冬氨酸蛋白酶的口服有效抑制剂，可以阻断该酶产生形态学上成熟HIV颗粒所需的聚蛋白，使HIV颗粒保持在未成熟的状态，从而减慢HIV在细胞中的蔓延，以防止新一轮感染的发生和延迟疾病的发展。[0003]在利托那韦的合成过程中会产生许多的杂质，如中国专利申请CN102786494A公开了一种利托那韦异构体杂质；此类生产杂质存在于终产品中，会影响利托那韦原料药的纯度，需要在合利托那韦过程中对杂质进行检测监控，从而控制利托那韦原料药的质量。但是，在利托那韦的合成过程中，会产生许多未知的杂质，并且产生的杂质含量非常低，难以分离，难以获得大量的、高纯度的杂质，缺少相应的对照品，在利托那韦合成过程中难以对杂质的检测进行监控。发明内容[0004]本发明要解决的技术问题是克服现有利托那韦还有很多杂质未知，即杂质对照品未知，并且也较难分离的缺陷和不足，提供一种利托那韦杂质的制备方法。[0005]本发明的目的是提供一种利托那韦杂质。[0006]本发明另一目的是提供所述利托那韦杂质的应用。[0007]本发明上述目的通过以下技术方案实现：[0008]一种利托那韦杂质，具有式(II)结构：[0009][0010]所述利托那韦杂质的制备方法，合成路线如下：[0011][0012]具体包括以下步骤：[0013]S1、将化合物I、钯催化剂、氧化剂、无机催化剂加入有机溶剂中，在惰性气体氛围中加热反应至完全，得反应液；[0014]S2、将步骤S1所得反应液萃取、浓缩，后处理，即得化合物II。3CN114149382A说明书2/4页[0015]进一步地，步骤S1中，所述