一种阿苯达唑的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109400537A(43)申请公布日2019.03.01(21)申请号201910004052.9(22)申请日2019.01.03(71)申请人山东国邦药业股份有限公司地址261108山东省潍坊市滨海经济开发区先进制造产业园香江西一街02131号申请人国邦医药化工集团有限公司(72)发明人王友杰刘聪乔建超(74)专利代理机构潍坊正信致远知识产权代理有限公司37255代理人刘德林(51)Int.Cl.C07D235/32(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称一种阿苯达唑的合成方法(57)摘要本发明公开了一种阿苯达唑的合成方法，包括先将硫氰酸铵和氯气在低级醇溶剂中反应制得氯代硫氰，然后将邻硝基苯胺与氯代硫氰在低级醇溶剂中反应制得4-硫氰基-2-硝基苯胺，再与氢氧化钠溶液反应制得4-巯酸钠-2-硝基苯胺，再通过盐酸酸化制得4-巯基-2-硝基苯胺，再与丙烯进行马氏加成反应制得4-丙硫基-2-硝基苯胺，最后将4-丙硫基邻苯二胺与氰胺基甲酸甲酯反应制得阿苯达唑。本发明采用全新的合成路线制备阿苯达唑，解决了目前在生产过程中杂质较多收率较低的缺陷，先制备氯代硫氰作为中间体，再与邻硝基苯胺反应，可以有效的避免杂质的产生，引入丙烯进行加成反应，原料洁净无污染，避免引入剧毒物氰化钠，总收率高，具有很好的工业化前景。CN109400537ACN109400537A权利要求书1/1页1.一种阿苯达唑的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：a.先将硫氰酸铵和氯气在低级醇溶剂中反应制得氯代硫氰，然后将邻硝基苯胺与氯代硫氰在低级醇溶剂中反应制得4-硫氰基-2-硝基苯胺；b.将4-硫氰基-2-硝基苯胺与氢氧化钠溶液反应制得4-巯酸钠-2-硝基苯胺；c.将4-巯酸钠-2-硝基苯胺通过盐酸酸化制得4-巯基-2-硝基苯胺；d.将4-巯基-2-硝基苯胺与丙烯进行反应制得4-丙硫基-2-硝基苯胺；e.将4-丙硫基-2-硝基苯胺与硫氢化钠进行反应制得4-丙硫基邻苯二胺；f.将4-丙硫基邻苯二胺与氰胺基甲酸甲酯反应制得阿苯达唑。2.如权利要求1所述的阿苯达唑的合成方法，其特征在于：所述步骤a中合成氯代硫氰的反应温度为-15～0℃，氯气与硫氰酸铵的摩尔比为1.0～1.3；反应过程中缓慢通入氯气，氯气通入完毕后保温反应20～40分钟。3.如权利要求1所述的阿苯达唑的合成方法，其特征在于：所述步骤a中氯代硫氰与邻硝基苯胺的摩尔比为1.3～1.7，反应温度为-5～0℃，保温反应1.5～3.0小时。4.如权利要求1所述的阿苯达唑的合成方法，其特征在于：所述步骤a中的低级醇为甲醇。5.如权利要求1所述的阿苯达唑的合成方法，其特征在于：所述步骤b和步骤c中反应条件是在常温常压下进行，所述步骤b中氢氧化钠溶液浓度为30％，加入量为1.0～1.1摩尔比，反应时间为1.0～2.0小时；所述步骤c中盐酸的浓度为30％，加入量为1.00～1.10摩尔比，盐酸酸化至pH值为3.0时停止反应。6.如权利要求1所述的阿苯达唑的合成方法，其特征在于：所述步骤d中的反应在溶剂中进行，所用溶剂为正丙醇；反应通入的丙烯为1.3～1.8摩尔比，反应压力为1.00～1.50MPA，反应温度为95～105℃，反应时间为5.0～7.0小时。7.如权利要求1所述的阿苯达唑的合成方法，其特征在于：所述步骤e中的反应溶剂为水，加入硫氢化钠的摩尔比为1.2～1.7，反应温度为58～62℃，400～600rpm搅拌，反应时间为4.0～6.0小时。8.如权利要求1所述的阿苯达唑的合成方法，其特征在于：所述步骤f中的反应溶剂为甲醇，加入摩尔比为1.0～1.5的氰胺基甲酸甲酯，反应温度为60～65℃，反应时间为1.5～2.5小时。2CN109400537A说明书1/5页一种阿苯达唑的合成方法技术领域[0001]本发明属于有机化工生产技术领域，特别是涉及一种兽药和医药原料药阿苯达唑的合成方法。背景技术[0002]阿苯达唑别名阿苯唑、丙硫苯咪唑、丙硫咪唑、丙硫多菌灵、抗蠕敏、肠虫清等，化学名5-丙硫基-苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，分子式C12H15N3O2S，相对分子量265.33，CAS号54965-21-8。白色至淡黄色结晶性粉末，无臭，熔点208～210℃，不溶于水，微溶于热稀盐酸、丙酮或氯仿，可溶于甲醇、乙醇或者乙酸。其结构式为：[0003][0004]阿苯达唑由史克比切姆公司(葛兰素史克的前身)研制开发，是一种广谱噻苯达唑类驱肠虫药，人用和兽用均可，能抑制虫体的生长和繁殖，通过抑制虫体肠道或吸收细胞中的蛋白质，从而导致虫体无法摄取赖以生存的糖份，使虫体内源性糖原耗竭，并抑制延胡索酸还原酶系统，阻止三磷酸腺苷的产生，致使虫体无法生存