一种阿苯达唑的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111574460A(43)申请公布日2020.08.25(21)申请号202010645502.5(22)申请日2020.07.06(71)申请人山东国邦药业有限公司地址261108山东省潍坊市滨海经济开发区先进制造产业园香江西一街02131号院内申请人国邦医药集团股份有限公司(72)发明人程贺廖仕学王召平王友杰(74)专利代理机构潍坊正信致远知识产权代理有限公司37255代理人刘德林(51)Int.Cl.C07D235/32(2006.01)权利要求书1页说明书6页(54)发明名称一种阿苯达唑的制备方法(57)摘要本发明公开了一种阿苯达唑的制备方法，将4-丙硫基邻苯二胺，溶解在甲醇中，降温并维持在0～5℃，在搅拌均匀情况下，缓慢滴加氯化氰，进行反应，并在过程中，调节并保持pH值为4～5；滴加结束升温至35～45℃，保温1～2h，后常压蒸馏回收甲醇，得到固液混合水溶液，降温，过滤，干燥得到6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑；将得到的产物投加在甲醇中，搅拌，降温并维持在5～10℃，缓慢滴加氯甲酸甲酯，调节并保持pH值为6～7；滴加结束升温至35～45℃，保温1～2h后常压蒸馏回收甲醇，降温至15～20℃过滤，干燥后可得到阿苯达唑产品。本发明工艺条件温和，使用原料成本低，节约用水，反应活性强，选择性好，产品的收率高、质量佳。CN111574460ACN111574460A权利要求书1/1页1.一种阿苯达唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：a.制备6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑：将4-丙硫基邻苯二胺，溶解在甲醇中，降温并维持在0～5℃，在搅拌均匀情况下，缓慢滴加氯化氰，进行反应，并在过程中，调节并保持pH值为4～5；滴加结束后，升温至35～45℃，保温1～2h，至4-丙硫基邻苯二胺完全转化；后常压蒸馏回收甲醇，得到固液混合水溶液，降温至15～20℃，过滤，干燥后可得到6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑；b.制备阿苯达唑：将步骤a制备的6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑，投加在甲醇中，搅拌均匀，降温并维持在5～10℃，缓慢滴加氯甲酸甲酯，进行反应，并在过程中调节并保持pH值为6～7；滴加结束后，升温至35～45℃，保温1～2h；后常压蒸馏回收甲醇，降温至15～20℃过滤，干燥后可得到阿苯达唑产品。2.如权利要求1所述的阿苯达唑的制备方法，其特征在于：所述步骤a中4-丙硫基邻苯二胺溶解在3倍质量甲醇中。3.如权利要求1所述的阿苯达唑的制备方法，其特征在于：所述氯化氰的添加量为1～1.2当量，滴加时间控制在1～1.5h。4.如权利要求1所述的阿苯达唑的制备方法，其特征在于：所述步骤a中常压蒸馏回收甲醇的判断依据为蒸馏馏分的温度达到65℃；所述过滤采用布氏漏斗和滤纸进行真空抽滤，或采用离心机、板框过滤装置进行过滤；所述干燥采用真空烘箱、双锥烘箱或单锥烘箱进行干燥。5.如权利要求1所述的阿苯达唑的制备方法，其特征在于：所述步骤b中6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑投加在5倍质量的甲醇中。6.如权利要求1所述的阿苯达唑的制备方法，其特征在于：所述步骤b中氯甲酸甲酯添加量为1～1.2当量，滴加时间控制在1～1.5h。7.如权利要求1所述的阿苯达唑的制备方法，其特征在于：所述步骤b中常压蒸馏回收甲醇的判断依据为蒸馏馏分的温度达到65℃；所述过滤采用布氏漏斗和滤纸进行真空抽滤，或采用离心机、板框过滤装置进行过滤；所述干燥采用真空烘箱、双锥烘箱或单锥烘箱进行干燥。8.如权利要求1所述的阿苯达唑的制备方法，其特征在于：所述步骤a和步骤b中的pH值采用10％氢氧化钠溶液进行调节。2CN111574460A说明书1/6页一种阿苯达唑的制备方法技术领域[0001]本发明属于有机化工合成技术领域，特别是涉及一种兽药和医药原料药阿苯达唑的制备方法。背景技术[0002]阿苯达唑，别名丙硫咪唑、丙硫多菌灵、抗蠕敏、肠虫清等，化学名5-丙硫基-苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，其结构式为：[0003][0004]阿苯达唑由史克比切姆公司(葛兰素史克的前身)研制开发，是一种广谱噻苯达唑类驱肠虫药，人用和兽用均可，能抑制虫体的生长和繁殖。目前，国内外主要采用的阿苯达唑的制备路线是美国专利US4152522报道的工艺路线，其产物合成的后段工艺中，使用4-丙硫基-2-硝基苯胺，经硫化钠还原得到4-丙硫基邻苯二胺，最后用氰胺基甲酸甲酯环合得到阿苯达唑产品。但该方法中存在有不足之处，氰胺基甲酸甲酯是最早采用的环合剂之一，由于氰胺基甲酸甲酯不稳定(一般以钠盐形式保存在水溶液中)，环合条件不易掌握，产品的收率和质量常不稳定。为稳定氰胺基甲酸甲酯常使用较低浓度原料(1