一种芬苯达唑的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113248445A(43)申请公布日2021.08.13(21)申请号202110715609.7(22)申请日2021.06.28(71)申请人山东国邦药业有限公司地址261108山东省潍坊市滨海经济开发区先进制造产业园香江西一街02131号院内申请人国邦医药集团股份有限公司(72)发明人李琦斌于童程贺肖兵陈士刚(74)专利代理机构山东华君知识产权代理有限公司37300代理人李欣(51)Int.Cl.C07D235/32(2006.01)权利要求书1页说明书6页附图1页(54)发明名称一种芬苯达唑的合成方法(57)摘要一种芬苯达唑的合成方法，属于驱虫剂技术领域，具体步骤为：使用5‑氯‑2‑硝基苯胺和苯硫酚钠水溶液在正丙醇与水的混合溶液中经过缩合反应得到5‑苯硫基‑2‑硝基苯胺；5‑苯硫基‑2‑硝基苯胺通过雷尼镍催化在高压釜中发生还原反应生成4‑苯硫基邻苯二胺；4‑苯硫基邻苯二胺与N‑(三氯甲基)氨基甲酸甲酯混合后经过环合反应得到芬苯达唑；该合成方法的好处有：条件温和，操作简便，可以避免环合过程中氯化铵的生成，三废成本低；避免了胺盐的产生，大大降低了三废处理的成本；芬苯达唑的收率能达到84.27‑89.99%，芬苯达唑的纯度能达到96.39‑99.71%。CN113248445ACN113248445A权利要求书1/1页1.一种芬苯达唑的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括缩合反应、还原反应、环合反应；所述缩合反应，将5‑氯‑2‑硝基苯胺和苯硫酚钠经过缩合反应得到5‑苯硫基‑2‑硝基苯胺；所述还原反应，将5‑苯硫基‑2‑硝基苯胺经过还原反应生成4‑苯硫基邻苯二胺；所述环合反应，4‑苯硫基邻苯二胺与N‑(三氯甲基)氨基甲酸甲酯混合后经过环合反应制得芬苯达唑。2.根据权利要求1所述的芬苯达唑的合成方法，其特征在于，所述环合反应，将4‑苯硫基邻苯二胺和丙酮混合并升温至40‑60℃后滴加N‑(三氯甲基)氨基甲酸甲酯，滴加完成后在50‑70℃下保温2‑3h后过滤，用丙酮冲洗后制得芬苯达唑。3.根据权利要求2所述的芬苯达唑的合成方法，其特征在于，N‑(三氯甲基)氨基甲酸甲酯的滴加时间为28‑32min。4.根据权利要求2所述的芬苯达唑的合成方法，其特征在于，4‑苯硫基邻苯二胺与N‑(三氯甲基)氨基甲酸甲酯的摩尔比为1:1.1‑1.3。5.根据权利要求1所述的芬苯达唑的合成方法，其特征在于，所述缩合反应，先将5‑氯‑2‑硝基苯胺、正丙醇、氢氧化钠、苯硫酚钠水溶液混合后，在氮气气氛中搅拌均匀升温到80‑88℃，保温4.8‑5.2h后降温，过滤，烘干，得到5‑苯硫基‑2‑硝基苯胺。6.根据权利要求5所述的芬苯达唑的合成方法，其特征在于，正丙醇和5‑氯‑2‑硝基苯胺的质量比为2.8‑3.2:1。7.根据权利要求5所述的芬苯达唑的合成方法，其特征在于，所述苯硫酚钠水溶液的质量分数为18%‑22%。8.根据权利要求5所述的芬苯达唑的合成方法，其特征在于，5‑氯‑2‑硝基苯胺与苯硫酚钠的摩尔比为1:1.1‑1.2。9.根据权利要求1所述的芬苯达唑的合成方法，其特征在于，所述还原反应中使用雷尼镍作催化剂。10.根据权利要求9所述的芬苯达唑的合成方法，其特征在于，所述雷尼镍与5‑苯硫基‑2‑硝基苯胺的质量比为1:95‑105。2CN113248445A说明书1/6页一种芬苯达唑的合成方法技术领域[0001]本发明涉及驱虫剂技术领域，特别涉及一种芬苯达唑的合成方法。背景技术[0002]芬苯达唑属于苯并咪唑类药物，是一种低毒、高效、广谱的驱虫药，除了可以驱杀动物胃肠道的钩虫、蛔虫、鞭虫、部分绦虫和圆线虫等寄生虫，还有极强的杀虫卵作用，具有药效持久，安全低毒，适口性好等优点。[0003]专利US3954791公开了一种制备苯并咪唑化合物的合成方法，该方法首先由5‑氯‑2‑硝基苯胺与苯硫酚在DMF中回流制备5‑苯硫基‑2‑硝基苯胺，再用氯化锡将其还原为4‑苯硫基邻苯二胺，最后与S‑甲基异硫脲甲酸甲酯环合得到苯并咪唑，该方法需要使用DMF作溶剂，对设备及回收成本要求都很高；还原时使用的氯化锡具有腐蚀性，对湿气敏感，与空气中的氧气或者氧化剂混合会有爆炸的风险，在实际使用中有较多的困难，而且环合时使用甲基乙硫脲甲酸甲酯做环合剂，生产成本较高。[0004]印度专利IN2014MU02203A在原有工艺的基础上做了改进，专利中在缩合反应时用甲苯和四丁基溴化铵代替了DMF的使用，还原使用氯化铁加水合肼体系，环合时用氰氨基甲酸甲酯代替S‑甲基异硫脲甲酸甲酯。这种方法需要使用四丁基溴化铵增加了成本，氯化铁还原产生的三废污染环境，且水合肼工艺合成成本较高，使用氰氨基甲酸甲酯做环合剂虽然能降低成本，但是