普瑞巴林内酰胺亚甲基二聚物及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109456246A(43)申请公布日2019.03.12(21)申请号201811311874.3(22)申请日2018.11.06(71)申请人浙江华海药业股份有限公司地址317024浙江省台州市临海汛桥开发区申请人浙江华海致诚药业有限公司(72)发明人林金生刘晓飞李丹王静李月朱文泉陈文斌李敏(51)Int.Cl.C07D207/27(2006.01)权利要求书1页说明书6页附图2页(54)发明名称普瑞巴林内酰胺亚甲基二聚物及其制备方法(57)摘要本申请提供了普瑞巴林内酰胺亚甲基二聚物及其制备方法，该方法包括将普瑞巴林溶解于在反应溶剂中，在酸性体系下与醛反应并经分离得到目标产物普瑞巴林内酰胺亚甲基二聚物。本申请所提供的普瑞巴林内酰胺亚甲基二聚物制备方法收率操作简单，产品收率高、纯度好并且成本低。CN109456246ACN109456246A权利要求书1/1页1.普瑞巴林内酰胺亚甲基二聚物，其结构式如下：2.一种普瑞巴林内酰胺亚甲基二聚物的制备方法，其包括以下步骤：(a)向反应溶剂中加入普瑞巴林、酸及醛，得到反应体系；(b)将反应体系升温至30～100℃，反应0.5～36小时；(c)反应结束后，获得普瑞巴林内酰胺亚甲基二聚物；其中，所述普瑞巴林内酰胺亚甲基二聚物的结构式如下：3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，步骤(a)所述反应溶剂选自水、极性有机溶剂、或水与极性有机溶剂的混合物；优选地，所述极性有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及N-甲基吡咯烷酮中的一种或其任意组合。4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其中，步骤(a)所述的酸选自有机酸、无机酸或其组合；优选地，所述有机酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸及对甲苯磺酸中的一种或其任意组合；所述无机酸选自盐酸、硫酸及磷酸中的一种或其任意组合。5.根据权利要求2-4中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述的醛选自甲醛、二聚甲醛、三聚甲醛及多聚甲醛中的一种或其任意组合；优选为甲醛或三聚甲醛。6.根据权利要求2-5中任一项所述的制备方法，其中，步骤(a)所述的酸与普瑞巴林分子的摩尔比0.01:1～50:1，优选为0.1:1～2.5:1。7.根据权利要求2-6中任一项所述的制备方法，其中，步骤(a)所述的醛与普瑞巴林分子的摩尔比为0.1:1～10:1，优选为0.3:1～3:1。8.根据权利要求2-7中任一项所述的制备方法，其中，步骤(b)中将反应体系升温至55～75℃，反应时间为12～24小时。9.根据权利要求2-8中任一项所述的制备方法，其中，步骤(c)包括：反应结束后，去除反应溶剂，从所得到的固体中分离获得普瑞巴林内酰胺亚甲基二聚物。10.根据权利要求9所述的制备方法，其中，分离方法选自柱层析或制备液相色谱。2CN109456246A说明书1/6页普瑞巴林内酰胺亚甲基二聚物及其制备方法技术领域[0001]本申请涉及医药制造技术领域，特别涉及普瑞巴林内酰胺亚甲基二聚物及其制备方法。背景技术[0002]普瑞巴林(pregabalin)，化学名：(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，分子式C8H17NO2，分子量为159.23，其结构式如下：[0003][0004]普瑞巴林商品名为乐瑞卡2004年在美国上市，2010年在中国上市，作为首个被美国和欧洲共同认证用于治疗2种神经痛的药物，主要适应症为糖尿病性外周神经痛、带状疱疹后遗神经痛、纤维肌痛、脊髓损伤性神经痛。发明内容[0005]在普瑞巴林片长期稳定性及加速稳定性研究的过程中，发明人发现在普瑞巴林片中存在一种未知的杂质，该杂质在普瑞巴林片长期稳定性及加速稳定性样品中的含量均相对较大，其峰面积比例一般均在0.10-0.70％左右，并且随着储存时间延长其含量会继续增长。处方参数控制不当时，该杂质很容易超过0.20％未知单杂限度指标。[0006]经过高分辨质谱及核磁共振表征，确定杂质为普瑞巴林内酰胺亚甲基二聚物，其结构式如下：[0007][0008]在普瑞巴林片分析方法开发及后续的成品检验过程中，需要用该杂质的标准品对普瑞巴林片中此杂质进行定位及定量研究，因此需要用到大量的普瑞巴林内酰胺亚甲基二聚物标准品。[0009]为了制备普瑞巴林内酰胺亚甲基二聚物，可以采用传统的杂质分离方法：在普瑞巴林片强制降解样品或长期稳定性样品中分离目标杂质(普瑞巴林内酰胺亚甲基二聚物)，但是目标杂质经HPLC(高效液相色谱法)检测，其含量最高只能达到0.7％，并且样品还有很多个相似含量的类似杂质，同时辅料的存在也会对分离造成干扰，分离周期长，需要多次分离才能得到纯品，总收率一般只有0.3％左右。[0010]基于此，本申请