一种氧头孢母核的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109485660A(43)申请公布日2019.03.19(21)申请号201811571793.7(22)申请日2018.12.21(71)申请人齐鲁安替制药有限公司地址250105山东省济南市历城区董家镇849号(72)发明人高阳雷熹王勇进李凤侠杨燕林军侯传山(74)专利代理机构济南金迪知识产权代理有限公司37219代理人陈桂玲(51)Int.Cl.C07D505/06(2006.01)C07D505/18(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种氧头孢母核的合成方法(57)摘要本发明公开了一种氧头孢母核的合成方法，该方法以1-氧杂头孢菌素-3-亚甲基(001)为原料，采用二氯甲烷为溶剂，原料溶解后缓慢通入氯化氢和氧气，反应完毕，用质量分数5％碳酸氢钠溶液调节反应料液pH至5.0～7.0，萃取得到二氯甲烷相，减压蒸馏后，加入结晶溶剂得到终产物氧头孢母核。本发明步骤简短容易实现，去除了危险气体氯气的使用，环境污染少，工艺安全性高，产品摩尔收率高达97％，适合工业化生产。CN109485660ACN109485660A权利要求书1/1页1.一种氧头孢母核的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)以1-氧杂头孢菌素-3-亚甲基(001)为原料，以二氯甲烷为溶剂，原料001溶解后缓慢通入氯化氢和氧气反应；(2)步骤(1)反应完毕后，用质量分数5％的碳酸氢钠溶液调节反应料液pH，萃取得到二氯甲烷相；(3)将步骤(2)二氯甲烷相减压蒸馏后，加入结晶溶剂得到终产物氧头孢母核1-氧杂头孢菌素-3-氯甲基(002)。2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中二氯甲烷与原料1-氧杂头孢菌素-3-亚甲基(001)的质量比为(10～30)：1。3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中氯化氢与原料1-氧杂头孢菌素-3-亚甲基(001)的摩尔比为(1～10)：1；进一步优选为(3～5)：1。4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中氧气与原料1-氧杂头孢菌素-3-亚甲基(001)的摩尔比为(1～10)：1；进一步优选为(3～5)：1。5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中反应时间为6～9小时。6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中反应温度为-20℃～20℃；进一步优选为-10～0℃。7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中体系pH为5.0～7.0。8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中结晶温度为-15～20℃；结晶时间为3～5小时；进一步优选结晶温度为0～5℃；结晶时间为5小时。9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中结晶用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇；结晶溶剂与原料1-氧杂头孢菌素-3-亚甲基(001)的质量比为(5～15)：1。10.如权利要求9所述的合成方法，其特征在于，结晶溶剂与原料1-氧杂头孢菌素-3-亚甲基(001)的质量比为(8～12)：1。2CN109485660A说明书1/4页一种氧头孢母核的合成方法技术领域[0001]本发明涉及一种化合物的合成方法，特别涉及氧头孢母核的合成方法，属于化学药物合成技术领域。背景技术[0002]氧头孢烯类抗生素属β-内酰胺类抗生素中的一类。氧头孢烯类抗生素具有与头孢菌素类抗生素相似的分子结构和抗菌谱，临床上主要代表药物为拉氧头孢钠和氟氧头孢钠，本类药物的特点是，抗菌谱广，对革兰阴性菌作用强，对β-内酰胺酶稳定，与第三代头孢菌素有相似的作用特点。在脑脊液，痰液中含量高，主要用于脑膜炎，呼吸道感染及败血症等的治疗。可引起凝血酶原减少，血小板功能障碍，以及血小板数量减少而致出血的不良反应。[0003]氧头孢烯类抗生素作为新型广谱抗生素，在国外上市较早。拉氧头孢钠为盐野义制药株式会社研制成功的第一个引入临床的氧头孢烯类抗生素，于1982年在日本首次上市；氟氧头孢钠由盐野义制药株式会社开发，并于1988年在日本首次上市。[0004]TetrahedronLetter1980,21,351-354描述了如下反应：[0005][0006]原料1-氧杂头孢菌素-3-亚甲基在氯气及光照条件下生成双氯物，双氯物在DBU条件下生成产品1-氧杂头孢菌素-3-氯甲基。该氯代反应受关照影响，反应转化率不稳定，脱除氯化氢时，碱性环境下，转化率较低。[0007]中国专利文件CN101538274公开了一种氧头孢母核的合成方法，其方法是1-氧杂头孢菌素-3-亚甲基在氯气及催化剂条件下生成双氯物，然后在有机碱作用下生成氧头孢母核。其依然使用毒性较大的气体，而且脱除氯化氢时，碱性环境下，转化率较低。发明内容[0008