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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109665983A(43)申请公布日2019.04.23(21)申请号201811551591.6(22)申请日2018.12.19(71)申请人苏州昊帆生物股份有限公司地址215219江苏省苏州市高新区鸿禧路32号12栋(72)发明人聂承斌陆雪根(74)专利代理机构苏州国卓知识产权代理有限公司32331代理人明志会(51)Int.Cl.C07D207/448(2006.01)C07D403/12(2006.01)C07D401/12(2006.01)C07D471/04(2006.01)权利要求书2页说明书10页附图2页(54)发明名称一种新型的异双功能蛋白质交联剂的制备方法(57)摘要本发明涉及化合物制备技术领域,尤其是一种新型的异双功能蛋白质交联剂的制备方法,包括以下步骤;步骤一、将将马来酰亚胺基烷基酸即化合物A在溶剂和氯化亚砜作用下,通过加热反应将A结构中的羧基转变成酰氯;步骤二、将马来酰亚胺基烷基酰氯在溶剂和各类活性羟基化合物B混合,在有机或无机碱的作用下,通过缩合反应生成化合物C;所述酰氯与化合物B的摩尔量之比为1.0:1.0-1.0:1.2;反应时间1-8h,本发明以廉价易得的马来酰亚胺基烷基酸为起始原料,经过二步反应得到新型化合物马来酰亚胺基烷基酯,合成路线收率较高,不涉及昂贵试剂的使用,成本低,合成方法涉及的操作简便、安全可控,易于工业化生产。CN109665983ACN109665983A权利要求书1/2页1.一种新型的异双功能蛋白质交联剂的制备方法,其特征在于,包括以下步骤;步骤一、将马来酰亚胺基烷基酸即化合物A在溶剂和氯化亚砜作用下,通过加热反应将A结构中的羧基转变成酰氯;所述化合物A与氯化亚砜的摩尔量之比为1.0:1.0-1.0:2.0;所述加热反应温度为0℃-30℃;反应时间1-8h;其具体制备过程如结构式(I)所示:结构式(I);步骤二、将马来酰亚胺基烷基酰氯在溶剂和各类活性羟基化合物B混合,在有机或无机碱的作用下,通过缩合反应生成化合物C;所述酰氯与化合物B的摩尔量之比为1.0:1.0-1.0:1.2;反应时间1-8h;其具体制备过程结构式(II)所示:结构式(II)。2.根据权利要求1所述的一种新型的异双功能蛋白质交联剂的制备方法,其特征在于:步骤一中,所述溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯或1,2-二氯乙烷等非质子性溶剂;所述反应完成后还包括:浓缩除去溶剂以及过量的氯化亚砜,加入适量溶剂第二次浓缩除去微量残留的氯化亚砜。3.根据权利要求1所述的一种新型的异双功能蛋白质交联剂的制备方法,其特征在于:步骤二中,所述的化合物B为五氟苯酚、对硝基苯酚、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、2-羟基吡啶-N-氧化物等活性羟基化合物;所述溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯或2CN109665983A权利要求书2/2页1,2-二氯乙烷、乙腈、二氧六环、四氢呋喃等常规溶剂;所述的有机碱包括:吡啶、三乙胺、三正丙胺、二异丙基乙胺、三正丁胺以及DBU等;所述的无机碱包括:碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸氢钠等。3CN109665983A说明书1/10页一种新型的异双功能蛋白质交联剂的制备方法技术领域[0001]本发明涉及化合物制备技术领域,尤其涉及一种新型的异双功能蛋白质交联剂的制备方法。背景技术[0002]N-马来酰亚胺基烷基琥珀酰亚胺酯是一类具有特殊选择性的异双功能蛋白质交联剂,其结构中包含马来酰亚胺基团(与巯基作用)和琥珀酰亚胺基团(与胺基作用),目前在生命科学研究中,特别是抗体偶联药物的合成中应用广泛。虽然能与大部分胺基进行缩合作用,但特殊条件下的胺,例如位阻大的胺、活性特别低的胺等等,都不能很好地与之进行交联作用。发明内容[0003]本发明的目的在于提供一种新型的异双功能蛋白质交联剂的制备方法,以解决上述背景技术中提出的问题,本发明是以易得的马来酰亚胺基烷基酸为原料,经过二步反应合成目标产品,达到选择性高、成本低、生产过程安全可控、易于工业化生产。[0004]为了实现上述目的,本发明采用了如下技术方案:设计一种新型的异双功能蛋白质交联剂的制备方法,包括以下步骤;步骤一、将马来酰亚胺基烷基酸即化合物A在溶剂和氯化亚砜作用下,通过加热反应将A结构中的羧基转变成酰氯;所述化合物A与氯化亚砜的摩尔量之比为1.0:1.0-1.0:2.0;所述加热反应温度为0℃-30℃;反应时间1-8h;步骤二、将马来酰亚胺基烷基酰氯在溶剂和各类活性羟基化合物B混合,在有机或无机碱的作用下,通过缩合反应生成化合物C;所述酰氯与化合物B的摩尔量之比为1.0:1.0-1.0:1.2;反应时间1-8h。[0005]本发明所述的具体制备过程结构式如下所