一种多拉菌素杂质的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109734760A(43)申请公布日2019.05.10(21)申请号201811295550.5(22)申请日2018.11.01(71)申请人丽珠集团新北江制药股份有限公司地址511518广东省清远市人民一路(72)发明人陈倩倩张勇王珂李想唐阳刚(74)专利代理机构广州嘉权专利商标事务所有限公司44205代理人许飞(51)Int.Cl.C07H17/08(2006.01)C07H1/00(2006.01)C07H1/06(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图1页(54)发明名称一种多拉菌素杂质的制备方法(57)摘要本发明公开了一种多拉菌素杂质的制备方法，包括将多拉菌素溶解，在催化剂和氧气的作用下反应得到杂质。本发明的方法，打破现有技术的局限，通过控制氧化反应的条件，成功将多拉菌素氧化制备得到多拉菌素杂质5，得到的产物纯度可达98％以上，同时收率可达75％以上。CN109734760ACN109734760A权利要求书1/1页1.一种多拉菌素杂质的制备方法，该多拉菌素杂质的结构式为：包括如下步骤：1)将多拉菌素溶解于非质子性有机溶剂中，得到多拉菌素溶液；2)在多拉菌素溶液中加入氧化反应催化剂MnO2，在含氧气的气氛中或向溶液中通入含氧气的气体，进行氧化反应；3)将氧化产物纯化，得到多拉菌素杂质。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：非质子性有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、丙酮中的至少一种。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：氧化反应的温度为20～40℃。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：含氧气的气氛为空气氛；含氧气的气体为空气。5.根据权利要求1～4任一项所述的制备方法，其特征在于：MnO2的用量为底物质量的至少2倍，优选2～5倍。6.根据权利要求1～4任一项所述的制备方法，其特征在于：使用制备液相法对氧化产物进行纯化。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：纯化的填料为5μm粒径C18制备柱或8μm粒径C18DAC填充柱。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：制备液相法中使用的流动相为乙腈：水(V:V)体积比＝(80：20)～(70：30)的混合液。9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：纯化时流动相的流速为4～20mL/min。2CN109734760A说明书1/5页一种多拉菌素杂质的制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种质量控制标准品的制备方法，特别涉及一种多拉菌素杂质的制备方法。背景技术[0002]多拉菌素(Doramectin)是一种新型兽用大环内酯类抗生素，主要用于禽畜寄生虫防治。相比于传统兽用抗生素，多拉菌素具有抗虫谱广(目前已经证明对三纲12目73属的寄生虫都有效)、低耐受、低存留等特点。1993年，美国辉瑞医药公司率先利用突变基因由生物合成方式得到多拉菌素，因为其在动物消化道线虫、圆虫、虱等寄生虫病的预防和治疗效果，临床应用越来越广泛。[0003]药品质量研究事关用药安全，近年来越来越受到重视。其中杂质研究又是质量研究的重中之重。受生物合成方式的自身特殊性限制，发酵产物中会有大量的干扰杂质出现，其中一部分在提取纯化后仍然难以除去。一般认为杂质含量1.5％的杂质需要对其结构进行确认。多拉菌素成品中的RRT＝1.5位置有一峰面积大于1.5％的杂质，内部命名为杂质5，结构确认为为有效进行杂质检测，需要采用化学合成方法制备该杂质作为对照品使用。[0004]将多拉菌素的适当羟基氧化可以得到杂质5，然而由于多拉菌素的氧化反应位点众多，同时存在烯键，实际氧化反应得到的杂质5中，存在较大量的其他杂质，纯度不高，难3CN109734760A说明书2/5页以作为标准品使用。开发出一种高效、高纯度多拉菌素杂质5的制备工艺，具有非常实际的意义。发明内容[0005]本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种可以制备得到高纯度多拉菌素杂质5的方法。[0006]本发明所采取的技术方案是：[0007]一种多拉菌素杂质的制备方法，该多拉菌素杂质的结构式为：包括如下步骤：[0008]1)将多拉菌素溶解于非质子性有机溶剂中，得到多拉菌素溶液；[0009]2)在多拉菌素溶液中加入氧化反应催化剂MnO2，在含氧气的气氛中或向溶液中通入含氧气的气体，进行氧化反应；[0010]3)将氧化产物纯化，得到多拉菌素杂质。[0011]作为上述制备方法的进一步改进，非质子性有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、丙酮中的至少一种。[0012]作为上述制备方法的进一步改进，MnO2的用量为底物质量的至少2倍，优选2～5倍。[0013]作为上述制备方法的进一步改进，氧化反应的温度为20～40℃。[0014]作为上述制备方法的进一步改进，含氧