洛索洛芬钠的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109776300A(43)申请公布日2019.05.21(21)申请号201910152255.2C07C67/08(2006.01)(22)申请日2019.02.28C07C69/65(2006.01)(71)申请人浙江大学地址310058浙江省杭州市西湖区余杭塘路866号(72)发明人陈新志张哲明钱超(74)专利代理机构杭州中成专利事务所有限公司33212代理人金祺(51)Int.Cl.C07C51/02(2006.01)C07C51/41(2006.01)C07C51/09(2006.01)C07C59/86(2006.01)C07D295/033(2006.01)权利要求书2页说明书7页附图1页(54)发明名称洛索洛芬钠的合成方法(57)摘要本发明公开了一种洛索洛芬钠的合成方法，包括步骤1)的N-(1-环戊烯基)吗啉的制备以及步骤2)的2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯的制备，还包括以下步骤3)、烯胺烷化法制备洛索洛芬钠：先将2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯溶于溶剂，在容器中加入N-(1-环戊烯基)吗啉和溶剂，于回流条件下滴加2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯溶液；滴加完毕后于回流条件下继续反应；所得的反应液冷却后加入碱溶液进行水解，分液，分别得有机相和水相，水相经萃取剂萃取后分别得萃取液和萃取后水相，萃取后水相经后处理，得到洛索洛芬钠。采用上述方法制备洛索洛芬钠，具有反应步骤简单、洛索洛芬钠收率高、生产成本低等特点。CN109776300ACN109776300A权利要求书1/2页1.洛索洛芬钠的合成方法，包括步骤1)的N-(1-环戊烯基)吗啉的制备以及步骤2)的2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯的制备，其特征是还包括以下步骤：3)、烯胺烷化法制备洛索洛芬钠：先将2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯溶于溶剂，得2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯溶液；在容器中加入N-(1-环戊烯基)吗啉和溶剂，于回流条件下滴加2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯溶液；滴加完毕后，于回流条件下继续反应8～12h；N-(1-环戊烯基)吗啉与2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯的摩尔比为1.1～1.3:1；反应结束，所得的反应液冷却后加入碱溶液，于80±10℃水解反应2±0.5h后分液，分别得有机相和水相，所述氢氧化钠与2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯的摩尔比需≥2.5；所述水相经萃取剂萃取后分别得萃取液和萃取后水相，所述萃取后水相经后处理，得到洛索洛芬钠。2.根据权利要求1所述洛索洛芬钠的合成方法，其特征是：步骤3)碱溶液中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾；碱溶液中碱的质量浓度为(30±5)％。3.根据权利要求2所述洛索洛芬钠的合成方法，其特征是：步骤3)中的溶剂为甲苯、二甲苯、环己烷、正庚烷；萃取剂为甲苯、二甲苯、环己烷、正庚烷。4.根据权利要求1～3任一所述洛索洛芬钠的合成方法，其特征是：所述步骤3)的后处理为：在所得萃取后水相中加入酸调节pH为1±0.2，析出固体，过滤，滤饼重结晶后，得洛索洛芬；洛索洛芬成盐，得到洛索洛芬钠。5.根据权利要求1～3任一所述洛索洛芬钠的合成方法，其特征是：所述步骤3)中，2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯溶液的滴加时间为1～3h；每0.148mol的2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯配用50±10mL的溶剂；每0.178mol的N-(1-环戊烯基)吗啉配用80±10mL的溶剂。6.根据权利要求1～5任一所述洛索洛芬钠的合成方法，其特征是：步骤1)、N-(1-环戊烯基)吗啉的制备：将吗啉与环戊酮混合后，加入带水剂以及加入对甲苯磺酸，升温至回流后共沸带水，至不再带出水后，先常压蒸馏，随后减压蒸馏，收集108～115℃的馏分，得N-(1-环戊烯基)吗啉；吗啉与环戊酮的摩尔比为3：1；每0.6mol的吗啉配用0.2g对甲苯磺酸；步骤2)、2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯的制备：将2-(4-溴甲基苯基)丙酸与甲醇混合，于0～10℃加入浓硫酸进行保温催化反应，反应时间为5～8h；所述浓硫酸为2-(4-溴甲基苯基)丙酸质量的5％～15％；每0.2mol2-(4-溴甲基苯基)丙酸配用100ml的甲醇；反应结束后，调节pH至9～10、过滤，所得滤液脱甲醇，得到2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯。7.根据权利要求6所述洛索洛芬钠的合成方法，其特征是：所述步骤1)中的带水剂、步骤3)中的溶剂、步骤3)中的萃取剂均相同。8.根据权利要求7所述洛索洛芬钠的合成方法，其特征是：2CN109776300A权利要求书2/2页步骤3)所得的萃取液、有机相以及步骤1)常压蒸馏收集的前馏分合并后，精馏回收溶剂和吗啉。3CN109776300A说明书1/7页洛索洛芬钠的合成方法技术领域[0001]本发明属于化工领域，具体