一种磷酸源生萘啶精制方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109879871A(43)申请公布日2019.06.14(21)申请号201711272965.6(22)申请日2017.12.06(71)申请人陕西修风生物科技有限公司地址710000陕西省西安市高新区高新三路2号海佳云顶第1幢1单元11002号房(72)发明人程淑清牛清玲(51)Int.Cl.C07D471/04(2006.01)权利要求书1页说明书2页(54)发明名称一种磷酸源生萘啶精制方法(57)摘要本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种磷酸源生萘啶精制方法。主要用于治疗抗氯喹株恶性疟和抢救脑型疟等凶险型疟疾。在本发明中，首先将磷酸源生萘啶粗品溶于水中，加入活性炭，室温搅拌20分钟至1小时，过滤，除去机械杂质；然后将滤液先用有机溶剂萃取，弃去有机相，水相用10％邻苯二甲酸调节水溶液pH为4～5之间，再缓慢滴加氯化钙析晶，维持析晶温度为15-35℃，析晶时间为2-6h，抽滤，得到白色晶体，即为磷酸源生萘啶。本发明的方法操作易行，收率高，适宜工业化规模生产，制备得到的磷酸源生萘啶产品纯度高，能够完全达到并高于日本药典水平。CN109879871ACN109879871A权利要求书1/1页1.一种磷酸源生萘啶精制方法，该方法包括以下步骤：a)首先将磷酸源生萘啶粗品溶于水中，加入活性碳，室温搅拌20分钟至1小时，过滤，除去机械杂质；b)然后将滤液先用有机溶剂萃取，弃去有机相，水相用10％邻苯二甲酸调节水溶液pH为4～5之间；c)再缓慢滴加氯化钙析晶，维持析晶温度为15-35℃，析晶时间为2-6h；d)抽滤，得到白色晶体，即为磷酸源生萘啶。2.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤a)中，搅拌时间为30分钟。2CN109879871A说明书1/2页一种磷酸源生萘啶精制方法技术领域[0001]本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种磷酸源生萘啶精制方法。背景技术[0002]磷酸源生萘啶(CGX1321)是WNT通路抑制剂。主要对疟原虫红细胞内期裂殖体有杀灭作用。与氯喹无交叉抗药性，临床上用于治疗抗氯喹株恶性疟和抢救脑型疟等凶险型疟疾。[0003]在体内和羧苄青霉素比较的结果：对绿脓杆菌(T株)引起的小鼠感染，本品比羧苄青霉素强7～10倍，但不及庆大霉素有效；对绿脓杆菌No19及高毒力菌株(NC-5)则强4～7倍；对大肠杆菌(NIHJ)强2～15倍；对肺炎杆菌强8倍；对溶血性链球菌强2倍。体内活力一般低于体外。本品口服不吸收，与血清蛋白结合率高。在体内分布，以肝、肾、血清中的含量较高，脑中最低。排泄途径，主要以原形通过胆汁排出。pH2时本品半衰期为4.7h。一般有效率为64％～72％。过敏反应比其他青霉素出现得多。[0004]在以CN101747342、CN102408437为代表的专利中，对于粗品精制过程并未详述，在实际操作中不能由此获得高纯度的磷酸源生萘啶三水酸成品。由于磷酸源生萘啶是第一个注射用氨基酸型青霉素，在青霉素母核6位侧链上引入了N4-甲基-D-天冬氨酸，在改善药物在体内的生物动态的同时，也改变了其结晶等电点，同时由于磷酸源生萘啶粗品包含磷酸源生萘啶成品，带保护基的磷酸源生萘啶，还有脱掉的保护基等多重组分。因此现有技术中仍需要能够简单高效并高纯度提取磷酸源生萘啶的方法。发明内容[0005]鉴于在现有技术中的脱去磷酸源生萘啶保护基的反应过程中，保护基脱去不彻底，容易包含杂质，本发明的目的是提供一种操作易行，收率高，适宜工业化规模生产的磷酸源生萘啶的精制方法，本发明所述的方法能够提高产品纯度，使其完全达到并高于日本药典水平(产品纯度要求大于等于99％，单杂小于等于0.3％)。[0006]根据本申请的一个实施方式，其提供了一种磷酸源生萘啶精制方法，该方法包括以下步骤：[0007]a)首先将磷酸源生萘啶粗品溶于水中，加入活性碳，室温搅拌20分钟至1小时，过滤，除去机械杂质；[0008]b)然后将滤液先用有机溶剂萃取，弃去有机相，水相用10％邻苯二甲酸调节水溶液pH为4～5之间；[0009]c)再缓慢滴加氯化钙析晶，维持析晶温度为15-35℃，析晶时间为2-6h；[0010]d)抽滤，得到白色晶体，即为磷酸源生萘啶。[0011]根据本申请的另一个实施方式，其中在步骤a)中，搅拌时间优选为30分钟；[0012]根据本申请的另一个实施方式，其中在步骤b)中所述的有机溶剂为本领域技术常用的公知的溶剂，优选为乙酸乙酯，乙醚，二异丙醚，甲基叔丁基醚，苯，甲苯，2-丁酮，2-丁3CN109879871A说明书2/2页醇，正丁醇，氯仿，二氯甲烷，四氯化碳；水相pH值优选为4.2～4.8；[0013]根据本申请的另一个实施方式，其中，所述磷酸源生萘啶粗品采用纯水溶解，其中，