一种2‑(4‑溴甲基)苯基丙酸的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN107501077A(43)申请公布日2017.12.22(21)申请号201710669386.9(22)申请日2017.08.08(71)申请人杭州乐敦科技有限公司地址310018浙江省杭州市杭州经济技术开发区白杨街道6号大街452号2幢A1903-A1904号申请人山东昌邑家园化工有限公司(72)发明人任峰波舒卫进吕新伟(74)专利代理机构杭州之江专利事务所(普通合伙)33216代理人张勋斌(51)Int.Cl.C07C51/377(2006.01)C07C51/363(2006.01)C07C57/58(2006.01)权利要求书2页说明书10页(54)发明名称一种2-(4-溴甲基)苯基丙酸的制备方法(57)摘要本发明公开了一种2-(4-溴甲基)苯基丙酸的制备方法，包括：式I化合物(4-甲基苯乙烯)与卤代氢反应得到式II化合物，式II化合物通过格式反应及羧基化反应得式Ⅳ化合物，再经过溴代反应制得式V化合物(2-(4-溴甲基)苯基丙酸)，副产物式Ⅵ化合物通过脱溴反应制得式V化合物(2-(4-溴甲基)苯基丙酸)。本合成2-(4-溴甲基)苯基丙酸的工艺具有成本低、操作简便、收率良好、环境友好、适合工业化生产。CN107501077ACN107501077A权利要求书1/2页1.一种2-(4-溴甲基)苯基丙酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)式Ⅰ化合物与氢卤酸反应，得到式Ⅱ化合物：X＝Cl、Br(2)式Ⅱ化合物通过格氏反应，得到式Ⅲ化合物，式Ⅲ化合物通过羧基化反应，得到式Ⅳ化合物：X＝Cl、Br(3)式Ⅳ化合物通过溴代反应，得到溴代产物，经过分离得到式Ⅴ化合物和溴代混合物；所述的溴代混合物包含式Ⅴ化合物和副产物Ⅵ：(4)溴代混合物中的式Ⅵ化合物通过脱溴反应，得到式Ⅴ化合物：2.根据权利要求1所述的2-(4-溴甲基)苯基丙酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，氢卤酸为盐酸或氢溴酸，盐酸浓度为36％，氢溴酸浓度为40-48％；反应温度为0～100℃，反应时间为2-9小时。3.根据权利要求1所述的2-(4-溴甲基)苯基丙酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，氢卤酸与式Ⅰ化合物的摩尔当量比为：0.9：1到10：1。4.根据权利要求1所述的2-(4-溴甲基)苯基丙酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，式Ⅱ化合物与金属镁反应制备格氏试剂，反应溶剂为四氢呋喃，反应温度为20～70℃，反应时间为5-20小时。5.根据权利要求1所述的2-(4-溴甲基)苯基丙酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，式Ⅱ化合物与金属镁的摩尔当量比为：1：1.1到1：5；引发剂为1，2-二溴乙烷，引发剂与式Ⅱ化合物的当量比为：0.02：1到0.5：1。6.根据权利要求1所述的2-(4-溴甲基)苯基丙酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，式Ⅲ化合物与二氧化碳气体或干冰反应，反应温度为0～70℃，反应时间为3-18小时。2CN107501077A权利要求书2/2页7.根据权利要求1所述的2-(4-溴甲基)苯基丙酸的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的溴代反应的溴代试剂为液溴或NBS；反应温度为0～105℃，反应时间为3-20小时。8.根据权利要求7所述的2-(4-溴甲基)苯基丙酸的制备方法，其特征在于，溴代反应的引发剂为偶氮二异丁腈，所用的溶剂为二氯甲烷或氯苯。9.根据权利要求7所述的2-(4-溴甲基)苯基丙酸的制备方法，其特征在于，所述的后处理包括：分液，收集有机相，将有机相蒸去溶剂，然后加入结晶溶剂进行结晶；所述的结晶溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、THF、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、环己烷、正己烷、庚烷、乙腈、二氧六环、石油醚中的至少一种。10.根据权利要求1所述的2-(4-溴甲基)苯基丙酸的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的脱溴反应用的试剂为亚磷酸二乙酯或亚磷酸二甲酯；反应需添加相转移催化剂，所述的相转移催化剂为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵中的一种；式Ⅵ化合物与亚磷酸二乙酯或亚磷酸二甲酯及四丁基溴化铵的摩尔当量比为：1：0.5：0.02到1：2.5：0.5；反应温度为0～110℃，反应时间为2-8小时，反应溶剂为甲苯、水、丙酮、乙酸乙酯中的至少一种或其混合溶剂。3CN107501077A说明书1/10页一种2-(4-溴甲基)苯基丙酸的制备方法技术领域[0001]本发明涉及化学合成技术领域。具体而言，涉及一种2-(4-溴甲基)苯基丙酸的制备方法。背景技术[0002]2-(4-溴甲基)苯基丙酸(2-(4-(bromomethyl)phenyl)propanoicacid)，分子量为243.1，是合成洛索洛芬钠的关键中间体。洛索洛芬钠是日本三共株式会