一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110078765A(43)申请公布日2019.08.02(21)申请号201910412885.9(22)申请日2019.05.17(71)申请人南京望知星医药科技有限公司地址210047江苏省南京市江北新区长芦街道宁六路606号D栋801、803室(72)发明人朱立中(51)Int.Cl.C07F9/6561(2006.01)权利要求书2页说明书5页(54)发明名称一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法(57)摘要本发明公开了一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，涉及替诺福韦二吡呋酯制备领域。该替诺福韦二吡呋酯的制备方法，具体步骤为：A）(R)-9-（2-羟丙基）腺嘌呤制备；B）(R)-9（2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯制备；C）替诺福韦制备；D）替诺福韦二吡呋酯制备；E）成品检测检验：与现有技术相比，本发明的有益效果是：在保证替诺福韦二吡呋酯药效的同时，缩短了反应步骤，提高了产量，其中各中间产物(R)-9-（2-羟丙基）腺嘌呤、(R)-9（2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯、替诺福韦的转化率分别高达75%、63.2%和74.3%，最终的替诺福韦二吡呋酯的总收率高达62.4%。CN110078765ACN110078765A权利要求书1/2页1.一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，具体步骤为：A）(R)-9-（2-羟丙基）腺嘌呤制备：先将亚磷酸二乙酯和多聚甲醛经缩合、酯化得到对甲苯磺酸羟甲基磷酸二乙基酯，然后将（R）-1,2-亚丙基碳酸酯与腺嘌呤反应得到9-（2-羟丙基）腺嘌呤，随后将对甲苯磺酸羟甲基磷酸二乙基酯和9-（2-羟丙基）腺嘌呤在催化剂的作用下反应得到(R)-9-（2-羟丙基）腺嘌呤，备用；B）(R)-9（2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯制备：将步骤A）中的(R)-9-（2-羟基丙基）腺嘌呤放入混合釜中，并加入N-甲基吡咯烷酮进行匀速搅拌，并在搅拌的同时，沿混合釜的边缘加入叔丁醇镁，随后升温至60～75℃，并加入对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，保持温度并继续搅拌30～45min，之后自然冷却至室温，并加入乙酸，调节混合釜内的PH值至6.5～7.5，搅拌20～25min，随后再加入乙酸乙酯，继续搅拌，至固体析出并不再增加，随后离心，分别得到第一滤饼和第一滤液，第一滤饼中加入二氯甲烷进行打浆和离心，得到第二滤液，将第一滤液和第二滤液进行混合搅拌，之后浓缩加入环己烷，最后浓缩得到(R)-9（2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯溶液，备用；C）替诺福韦制备：将步骤B）中的(R)-9（2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯溶液放入混合釜中，在搅拌的状态下加入三甲基溴硅烷，随后加热到60～75℃，搅拌20～25min，随后自然冷却至室温，并加入水和乙酸乙酯，搅拌10～25min后分层，将水层降温并加入NaOH溶液，调节PH值至4，随后搅拌并析晶，待晶体质量不再增加之后进行离心处理，将晶体用水洗涤，之后再加入混合釜加热至90～95℃，待固体完全溶解，再自然冷却至室温，再次析晶得到的固体进行离心和干燥处理，得到替诺福韦，备用；D）替诺福韦二吡呋酯制备：将步骤C）制备得到的替诺福韦放入混合釜中，并同时加入氯甲基碳酸异丙酯、N-甲基吡咯烷酮和四丁基溴化铵，充分搅拌20～25min，随后加入三乙胺，并升温至40～55℃，保持10～25min，接着自然冷却至室温，之后加入环己烷进行洗涤，静置分层，并保留下层的溶液，随后再加入水和乙酸乙酯，搅拌充分后静置分层，并保留有几层，接着再用10%的NaCl进行洗涤，加入无水硫酸钠经过干燥过滤浓缩得到中间产物，此时将中间产物再次放入混合釜中，加入异丙醇和富马酸进行搅拌，随后加热至40～55℃，搅拌至澄清，然后自然冷却至室温，并同时进行搅拌，达到室温后继续冷却至8℃，此时保持温度，析晶并离心，将固体在真空中进行干燥，得到替诺福韦二吡呋酯成品；E）成品检测检验：对步骤D）制备得到的替诺福韦二吡呋酯成品进行红外光谱、氢谱、碳谱、高分辨质谱和磷谱检测分析。2.根据权利要求1所述的一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：所述步骤A）中的催化剂为叔丁醇锂的无水DMF溶液。3.根据权利要求2所述的一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：所述步骤B）中(R)-9-（2-羟基丙基）腺嘌呤、叔丁醇镁和对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯的质量比为2:3:4。4.根据权利要求1所述的一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：所述步骤C）中的NaOH溶液为40%的NaOH溶液。5.根据权利要求1所述的一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：所述步骤D）中氯甲基碳酸异丙酯的当量为4～5eq。6.根据权利要求1所述的一种替诺福韦二吡呋酯