一种4-氨基茚满类化合物的新型制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110105222A(43)申请公布日2019.08.09(21)申请号201910405074.6C07C269/04(2006.01)(22)申请日2019.05.15C07C271/30(2006.01)(71)申请人南开大学地址300071天津市南开区卫津路94号(72)发明人苗志伟张海坤蔡岩(51)Int.Cl.C07C209/70(2006.01)C07C209/62(2006.01)C07C211/60(2006.01)C07C27/02(2006.01)C07C63/49(2006.01)C07C67/317(2006.01)C07C67/313(2006.01)C07C67/343(2006.01)C07C67/14(2006.01)C07C69/76(2006.01)权利要求书2页说明书3页附图6页(54)发明名称一种4-氨基茚满类化合物的新型制备方法(57)摘要本发明涉及到一种4-氨基茚满化合物的新型制备方法。4-氨基茚满是一类重要的医药中间体，本发明以邻羧基苯甲醛为起始原料，依次经过酯化、缩合、关环、还原消除、Curtius重排、氨基脱保护反应以及氢化反应制备得到4-氨基茚满，该方法避免了传统方法中异构体的产生以及取代产物分离困难等问题，制备方法整体操作较为便捷，收率较高，具有很好的工业化前景。CN110105222ACN110105222A权利要求书1/2页1.本发明涉及到一种4-氨基茚满类化合物的制备方法，其分子结构如式(1)所示，是一类重要的医药中间体。本发明方法以邻羧基苯甲醛1为起始原料，依次经过酯化、缩合、关环、还原消除、Curtius重排、氨基脱保护反应以及氢化反应制备得到4-氨基茚满化合物9，涉及的具体反应过程如下所示：2.根据权利要求1所述，反应的具体过程如下：(1).邻羧基苯甲醛1在酸性条件下形成酯，得到中间体2；(2).中间体2与麦氏酸(Meldrum′sacid)在酸性条件下缩合，得到中间体3；(3).中间体3在路易斯酸催化下发生关环反应得到中间体4；(4).中间体4先经过还原剂还原，再经过酸催化下发生羟基的消除反应制备得到中间体5；(5).中间体5在碱性条件下水解，得到中间体6；(6).中间体6发生Curtius重排得到中间体7；(7).中间体7脱去氨基保护得到中间体8；(8).中间体8发生催化加氢还原反应得到目标产物4-氨基茚满10。3.根据权利要求2所述，R1可以为C1-C5的烷基，R2可以为C1-C5的烷基氧羰基或苄氧羰基。4.根据权利要求3所述，R1优选甲基，R2优选叔丁氧羰基。5.根据权利要求1和2所述，其关键特征在于制备中间体7时采用Curtius重排。6.根据权利要求2所述，反应过程中所用还原剂可以为氢化铝锂、硼氢化钠、水合肼、硼烷等。7.根据权利要求2所述，反应过程中用到的酸可以为对甲基苯磺酸、盐酸、甲酸、乙酸、硫酸等。该过程中用到的碱可以是三乙胺、咪唑、氢化钠、碳酸钾、正丁基锂、LiHMDS、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡以及氢氧化钙等。反应过程中用到的溶剂可以为四氢呋喃、N，N-二2CN110105222A权利要求书2/2页甲基甲酰胺、吡啶、二甲基亚枫、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、甲醇、甲苯、水以及1，4-二氧六环等。3CN110105222A说明书1/3页一种4-氨基茚满类化合物的新型制备方法技术领域：[0001]本发明涉及药物合成领域，涉及到一种4-氨基茚满类化合物新型制备方法，它是一类重要的医药中间体。背景技术：[0002]4-氨基茚满是一类重要的医药中间体，可用于合成多种原料药化合物，其分子结构式如图1所示，具有抗肿瘤、抗高血压、调节内分泌和代谢紊乱、改善心率异常的作用。2015年，VincentGasparik研究发现一种含茚满结构的化合物可作为I1RS的受体，从而参与调节人体的生物系统，用作在代谢综合征中的新型抑制交感神经降压药，从而降低高血压，改善代谢紊乱；其合成了如图2所示的分子结构，可以高选择性的作为I1RS的受体，通过中枢介导的交感神经抑制降低血压，改善MetS的代谢异常，血液动力学研究表明在3mg/kg静脉注射水平下，平均动脉血压和心率分别降低了37％和20％。2016年，XianghongGuan合成了如图3所示的分子，其可以选择性的作为RAR的受体，通过调节基因转录控制细胞分化和凋亡，因此可用作白血病、癌症治疗和预防的重要药物靶标，研究表明其EC50＝24.25nm，IC50＝1.86μm。[0003]目前4-氨基茚满类化合物的制备方法主要是通过茚发生硝化反应，再通过氢化还原得到4-氨基茚满类化合物，具体过程如图4所示。[0004]该方法最大的问题在硝化反应的收率低