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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110105392A(43)申请公布日2019.08.09(21)申请号201910482251.0(22)申请日2019.06.04(71)申请人石家庄凯赛医药科技有限公司地址050000河北省石家庄市高新区湘江道319号天山科技园C座608(72)发明人李志安(74)专利代理机构石家庄轻拓知识产权代理事务所(普通合伙)13128代理人张培元(51)Int.Cl.C07F9/6561(2006.01)权利要求书2页说明书7页附图4页(54)发明名称一种替诺福韦艾拉酚胺的高效合成工艺(57)摘要本发明公开了一种替诺福韦艾拉酚胺的高效合成工艺:A、替诺福韦在碱催化条件下与亚磷酸三苯酯反应制备替诺福韦单苯酯;反应初始温度为50-70℃,反应温度按照5-10℃/h的梯度进行升温,反应总时长6-10h;B、替诺福韦单苯酯经酰氯化后制备替诺福韦苯酯磷酰氯;C、替诺福韦苯酯磷酰氯异构化后与L-丙氨酸异丙酯化合物反应,制得目标化合物;异构化溶剂采用甲苯等非极性溶剂。本发明制备出的替诺福韦艾拉酚胺纯度高、收率高、工艺操作简单且成本低廉,避免了使用手性拆分剂等复杂的工艺操作和纯化手段,十分适合工业化生产。CN110105392ACN110105392A权利要求书1/2页1.一种替诺福韦艾拉酚胺的高效合成工艺,其制备步骤包括:A、替诺福韦PMPA在碱催化条件下与亚磷酸三苯酯反应制备替诺福韦单苯酯Ph-PMPA;B、替诺福韦单苯酯Ph-PMPA经酰氯化后制备替诺福韦苯酯磷酰氯Ph-PMPA-Cl;C、替诺福韦苯酯磷酰氯Ph-PMPA-Cl异构化后与L-丙氨酸异丙酯化合物反应,制得目标化合物替诺福韦艾拉酚胺TA粗品;其特征在于:步骤A中,初始温度设定为50-70℃,严格控制反应温度按照5-10℃/h的梯度进行升温,反应体系的最高温度不超过115℃;反应总时长为6-10h;步骤C中,所述异构化反应为无溶剂的加热异构化反应或有转化溶剂的异构化反应;在有转化溶剂的异构化反应中,转化溶剂同时作为胺化反应的混合溶剂之一,磷手性中心转化溶剂采用高沸点非极性溶剂,包括甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、氯苯中的一种或几种组合;所述转化溶剂与化合物Ph-PMPA-Cl的体积比为1:(5-20),转化温度为101-150℃。2.根据权利要求1所述的一种替诺福韦艾拉酚胺的高效合成工艺,其特征在于:步骤B中,酰氯化反应的反应溶剂采用偶极溶剂;偶极溶剂选自乙腈和/或N,N-二甲基甲酰胺。3.根据权利要求1所述的一种替诺福韦艾拉酚胺的高效合成工艺,其特征在于:步骤B中,酰氯化反应的氯化试剂选自二氯亚砜、草酰氯、三光气中的一种或几种组合,氯化试剂与化合物Ph-PMPA的摩尔比为1:(1-5),酰氯化反应的反应温度为70-80℃,反应时间为2-3h。4.根据权利要求3所述的一种替诺福韦艾拉酚胺的高效合成工艺,其特征在于:步骤B中,氯化试剂与化合物Ph-PMPA的摩尔比为1:1.5。5.根据权利要求1所述的一种替诺福韦艾拉酚胺的高效合成工艺,其特征在于:步骤C中,所述转化溶剂为甲苯;转化溶剂与化合物Ph-PMPA-Cl的体积比为1:10,转化温度为105-130℃。6.根据权利要求1所述的一种替诺福韦艾拉酚胺的高效合成工艺,其特征在于:步骤C中,将L-丙氨酸异丙酯盐酸盐直接加到Ph-PMPA-Cl的悬浮液中,L-丙氨酸异丙酯盐酸盐与Ph-PMPA化合物的摩尔比为(1-4):1;然后再在-30-5℃的温度条件下加入溶解了缚酸剂的溶剂,所述缚酸剂为三乙胺或吡啶,缚酸剂与Ph-PMPA化合物的摩尔比为(3-5):1;所述溶解了缚酸剂的溶剂选自乙腈、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基环戊基醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯中的一种或几种组合,溶剂的用量为L-丙氨酸异丙酯盐酸盐质量的4-5.5倍。7.根据权利要求6所述的一种替诺福韦艾拉酚胺的高效合成工艺,其特征在于:步骤C中,L-丙氨酸异丙酯盐酸盐与Ph-PMPA化合物的摩尔比为1.5:1;在-25至-15℃的温度条件下加入溶解了缚酸剂的溶剂;所述缚酸剂采用三乙胺或吡啶,缚酸剂与Ph-PMPA化合物的摩尔比为4:1。8.根据权利要求1所述的一种替诺福韦艾拉酚胺的高效合成工艺,其特征在于:还包括如下后处理工艺步骤:D、步骤C所制备的TA化合物粗品通过一次结晶处理,去除以磷手性R构型异构体为主的杂质,所得白色晶体即为替诺福韦艾拉酚胺化合物TA纯品;所述溶剂选自乙酸乙酯、乙腈、2CN110105392A权利要求书2/2页异丙醇、乙醇中的一种或几种组合。3CN110105392A说明书1/7页一种替诺福韦艾拉酚胺的高效合成工艺技术领域[0001]本发明涉及化工合成