一种替诺福韦艾拉酚胺的化学拆分方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112457345A(43)申请公布日2021.03.09(21)申请号202011220456.0(22)申请日2020.11.05(71)申请人浙江大学地址310027浙江省杭州市西湖区浙大路38号(72)发明人毛侦军(74)专利代理机构杭州知闲专利代理事务所(特殊普通合伙)33315代理人黄燕(51)Int.Cl.C07F9/6561(2006.01)C07B57/00(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图3页(54)发明名称一种替诺福韦艾拉酚胺的化学拆分方法(57)摘要本发明提供一种替诺福韦艾拉酚胺的化学拆分方法，包括以下步骤：以替诺福韦艾拉酚胺消旋体和D‑苹果酸为原料，以乙腈和水为反应溶剂，氮气保护下，在70～90℃反应3～10小时，常温下析出固体，继续降温养晶，得D‑苹果酸盐；将上述D‑苹果酸盐经过弱碱水解、萃取、及低温晶种诱导析晶，得替诺福韦艾拉酚胺晶体。本发明的拆分方法，将替诺福韦艾拉酚胺先与D‑苹果酸反应成盐，完成拆分，再将D‑苹果酸盐经水解、萃取、晶种诱导析晶，得到替诺福韦艾拉酚胺晶体。反应过程条件温和，工艺简单，操作便捷，通用性强，适合大规模生产；得到的目标产物收率和纯度高、性能稳定，能够有效保证由其制得的药物的药效，提高治疗效果。CN112457345ACN112457345A权利要求书1/1页1.一种替诺福韦艾拉酚胺的化学拆分方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)以替诺福韦艾拉酚胺消旋体和D-苹果酸为原料，以乙腈和水为反应溶剂，氮气保护下，在70～90℃反应3～10小时，常温下析出固体，继续降温养晶，得D-苹果酸盐；(2)将上述D-苹果酸盐经过弱碱水解、萃取、及低温晶种诱导析晶，得替诺福韦艾拉酚胺晶体；反应过程如下：2.根据权利要求1所述的替诺福韦艾拉酚胺的化学拆分方法，其特征在于，步骤(1)中，所述替诺福韦艾拉酚胺消旋体和D-苹果酸的摩尔比为(1～2.5)：1。3.根据权利要求1所述的替诺福韦艾拉酚胺的化学拆分方法，其特征在于，步骤(1)中，所述乙腈和水的体积比为(1～10)：1。4.根据权利要求1所述的替诺福韦艾拉酚胺的化学拆分方法，其特征在于，步骤(1)中，养晶温度为-5～0℃，时间为2～10小时。5.根据权利要求1所述的替诺福韦艾拉酚胺的化学拆分方法，其特征在于，步骤(2)中，所述弱碱为饱和碳酸钾水溶液。6.根据权利要求1所述的替诺福韦艾拉酚胺的化学拆分方法，其特征在于，步骤(2)中，萃取所用有机溶剂Ⅰ为二氯甲烷。7.根据权利要求1所述的替诺福韦艾拉酚胺的化学拆分方法，其特征在于，步骤(2)中，晶种诱导析晶的温度为-18～0℃，析晶时间为3～9小时。2CN112457345A说明书1/4页一种替诺福韦艾拉酚胺的化学拆分方法技术领域[0001]本发明属于医药技术领域，具体涉及一种替诺福韦艾拉酚胺的化学拆分方法。背景技术[0002][0003]替诺福韦艾拉酚胺(tenofoviralafenamide,TAF)是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，由吉利德公司原研而成。与吉利德的另一种抗病毒药物替诺福韦酯(TDF)相比，替诺福韦艾拉酚胺仅为后者的十分之一剂量就能达到极好的抗病毒效果，同时可改善肾功能和骨骼方面参数。替诺福韦艾拉酚胺单方片剂25mg每日一次用于治疗伴有代偿性肝病的慢性乙肝病毒感染者，对于乙肝治愈率高达94％，这药是目前唯一可以治愈乙肝的药，也被称为史上最强乙肝新药。((a)Becker,M.W.；Chapman,H.H；Cihlar,T；etal.Prodrugsofphosphonatenucleotideanaloguesandmethodsforselectingandmakingsame:WO,208241[P].2002-01-31；(b)Agarwal,K.；Fung,S.K.；Nguyen,T.T.；etal.Twenty-eightdaysafety，antiviralactivity,andpharmacokineticsoftenofoviralafenamidefortreatmentofchronichepatitisBinfection[J].JHepat,2015,62(3):533-540.；(c)Buti,M.；Gane,E.；Seto,W.K.；etal.TenofoviralafenamideversustenofovirdisoproxilfumarateforthetreatmentofpatientswithHBeAg-negativechronichepatitisBvirusinfection:arandomised,double-blind,phase3,