一种16烯甾体化合物的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110294783A(43)申请公布日2019.10.01(21)申请号201810237593.1(22)申请日2018.03.22(71)申请人天津药业研究院有限公司地址300457天津市滨海新区开发区西区新业九街北、新环西路东(72)发明人李亚玲孙建磊(51)Int.Cl.C07J13/00(2006.01)C07J21/00(2006.01)权利要求书2页说明书8页(54)发明名称一种16烯甾体化合物的制备方法(57)摘要本发明提供一种16烯甾体化合物的制备方法，以式I化合物为底物，三甲基卤硅烷为脱水剂，在非质子反应溶剂中脱水反应生成16烯甾体式II化合物，所述三甲基卤硅烷选自三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷中的一种或多种。本发明的有益效果是供一种反应条件温和，环境友好，易操作，成本低，摩尔收率高的16烯甾体化合物的制备方法，用三甲基卤硅烷作为脱水剂，便宜易得，该发明新工艺更具产业化价值，能够有效控制副反应，提高反应收率和质量。CN110294783ACN110294783A权利要求书1/2页1.一种16烯甾体化合物的制备方法，其特征在于：以式I化合物为底物，三甲基卤硅烷为脱水剂，在非质子反应溶剂中脱水反应生成16烯甾体式II化合物，所述三甲基卤硅烷选自三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷中的一种或多种；为单键或双键R1、R2、R3、R4、R5彼此独立地选择且其中：R1＝α构型的-Cl，-Br，-F，-I或-H；R2＝α，或β构型的-CH3，-Cl，-F，-Br，或＝CH2，或＝O,或-H；R3＝α，或β构型的-C1-3烷基，或-H；R4＝α，或β构型的-OH，或＝O，或-H；或R1和R4可一起形成9β，11β-环氧；或R1和R4形成双键；R5＝-C1-3烷基，-CH2-X，或-CH2-O-CO-R6，所述X为卤素，R6为C1-6烷基。2.根据权利要求1所述的一种16烯甾体化合物的制备方法，其特征在于：R1、R2、R3、R4、R5彼此独立地选择且其中：R1＝α构型的-Cl，-Br，-F，或-H；R2＝α，或β构型的-CH3，-Cl，-F，-Br，或＝CH2，或＝O,或-H；R3＝α，或β构型的-CH3；R4＝α，或β构型的-OH，或＝O，或-H；或R1和R4可一起形成9β，11β-环氧；或R1和R4形成双键；R5＝--CH3，-CH2-X，或-CH2-O-CO-R6，所述X为卤素，R6为C1-3烷基。3.根据权利要求1所述的一种16烯甾体化合物的制备方法，其特征在于：R1、R2、R3、R4、R5彼此独立地选择且其中：R1＝-H；R2＝α，或β构型的-CH3，-F，或-H；R3＝α，或β构型的-CH3；R4＝＝O或-H；或R1和R4可一起形成9β，11β-环氧；或R1和R4形成双键；R5＝-CH3，-CH2-Cl，-CH2-I，或-CH2-O-CO-CH3。4.根据权利要求1所述的一种16烯甾体化合物的制备方法，其特征在于：所述三甲基卤硅烷与式I化合物的摩尔比为大于2.5。5.根据权利要求1所述的一种16烯甾体化合物的制备方法，其特征在于：所述三甲基卤2CN110294783A权利要求书2/2页硅烷为三甲基碘硅烷。6.根据权利要求1所述的一种16烯甾体化合物的制备方法，其特征在于：所述三甲基卤硅烷选自三甲基氯硅烷或三甲基溴硅烷中的一种或两种时，所述脱水反应还包括催化剂，所述催化剂选自NaI、KI。7.根据权利要求1所述的一种16烯甾体化合物的制备方法，其特征在于：所述脱水反应的反应温度为-10～70℃。8.根据权利要求1所述的一种16烯甾体化合物的制备方法，其特征在于：所述非质子反应溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、丙酮、二甲基亚砜、乙醚、四氢呋喃中的一种或几种。9.根据权利要求1所述的一种16烯甾体化合物的制备方法，其特征在于：所述脱水反应结束后，用终止反应试剂进行终止，所述终止反应试剂为具有还原性的碱性试剂，选自Na2S2O3、Na2SO3或Na2S。10.根据权利要求1所述的一种16烯甾体化合物的制备方法，其特征在于：所述脱水反应的反应时间为1～3h。3CN110294783A说明书1/8页一种16烯甾体化合物的制备方法技术领域[0001]本发明属于化学医药合成领域，尤其是涉及一类甾体中间体的制备方法。背景技术[0002]传统制备地塞米松系列产品16,17-双键中间体的方法，需要经过三步化学反应，反应条件剧烈，使用了大量易燃、易爆、危险性高的试剂，如叠氮化法，用脱氮制备，易发生爆炸，环境污染严重，并且收率很低，所得还原物的质量情况也不理想。因此，找到理想的合成16,17位甾体烯的方法是发明的重点。[0003]除了地塞米松的合成