甾体化合物的制备方法和应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114315943A(43)申请公布日2022.04.12(21)申请号202011060356.6(22)申请日2020.09.30(71)申请人天津药业研究院股份有限公司地址300457天津市东丽区开发区西区新业九街北、新环西路东(72)发明人陈伟袁艺(51)Int.Cl.C07J5/00(2006.01)C12P39/00(2006.01)C12P33/02(2006.01)C12R1/365(2006.01)C12R1/545(2006.01)权利要求书3页说明书19页(54)发明名称甾体化合物的制备方法和应用(57)摘要本发明提供了一种甾体化合物的制备方法和应用，涉及化学合成技术领域。甾体化合物的合成方法，包括如下步骤：(a)将化合物I、酸性催化剂和溴化剂加入第一溶剂中，在0‑10℃进行9,11‑溴羟反应，得到化合物II；(b)将化合物II、脱溴剂和羰基保护剂加入第二溶剂中，在70‑80℃进行重排反应，得到化合物III；(c)将化合物III加入接种有简单诺卡氏菌和灰色链霉菌接的发酵培养基中，在25‑35℃进行生物转化，得到化合物IV。本发明提供一种新型无金属、操作简便、收率较高的制备路线。CN114315943ACN114315943A权利要求书1/3页1.一种甾体化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：化合物II在脱溴剂和羰基保护剂作用下进行重排反应，得到化合物III，反应式如下：其中，式II化合物和式III化合物结构式中所示的R1、R2和R3彼此独立地选择，且：R1＝H、甲基或卤素，卤素＝F、Cl、Br或I；R2＝H、OH、OCOR5或卤素，R5为三个碳以内的烷基，卤素＝F、Cl、Br或I；R3＝H、OH或甲基；虚线为单键或双键。2.根据权利要求1所述的甾体化合物的制备方法，所述脱溴剂选自原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯、原乙酸三乙酯、原乙酸三甲酯、对甲苯磺酸或吡啶氢溴酸中的一种或几种；所述羰基保护剂选自乙二醇、乙醇或甲醇中的一种或几种；所述重排反应的温度为60-90℃。3.根据权利要求1或2所述的甾体化合物的制备方法，其特征在于，还包含以下步骤：化合物I在酸性催化剂和溴化剂作用下进行9,11-溴羟反应，得到化合物II，反应式如下：其中，式I化合物和式II化合物结构式中所示的R1、R2和R3彼此独立地选择，且：R1＝H、甲基或卤素，卤素＝F、Cl、Br或I；R2＝H、OH、OCOR5或卤素，R5为三个碳以内的烷基，卤素＝F、Cl、Br或I；R3＝H、OH或甲基；2CN114315943A权利要求书2/3页虚线为单键或双键。4.根据权利要求3所述的甾体化合物的制备方法，其特征在于，所述酸性催化剂选自高氯酸、氟硼酸、三氟乙酸、甲磺酸和硫酸中的一种或几种；所述溴化剂选自二溴海因、溴代琥珀酰亚胺或二溴氰基乙酰胺中的一种或几种。5.由权利要求1-4任一项所述的制备方法制备得到的甾体化合物。6.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法制备得到的甾体化合物或权利要求5所述的甾体化合物在制备11-羰基-1,4-二烯-3,20-二酮甾体化合物中的应用。7.一种制备11-羰基-1,4-二烯-3,20-二酮甾体化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：化合物III在简单诺卡氏菌和灰色链霉菌作用下进行生物转化，得到化合物IV，反应式如下：其中，式III化合物和式IV化合物结构式中所示的R1、R2、R3和R4彼此独立地选择，且：R1＝H、甲基或卤素，卤素＝F、Cl、Br或I；R2＝H、OH、OCOR5或卤素，R5为三个碳以内的烷基，卤素＝F、Cl、Br或I；R3＝H、OH或甲基；R4＝H、OH或卤素，卤素＝F、Cl、Br或I；虚线为单键或双键。8.根据权利要求1所述的11-羰基-1,4-二烯-3,20-二酮甾体化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将化合物III加入接种有简单诺卡氏菌和灰色链霉菌接的发酵培养基中进行生物转化，得到化合物IV。9.根据权利要求5所述的11-羰基-1,4-二烯-3,20-二酮甾体化合物的制备方法，其特征在于，所述发酵培养基包含如下组分：1L水中含有葡萄糖4-8g，酵母粉2-5g，蛋白胨2-5g，磷酸二氢钾1-3g；所述发酵培养基的pH＝6.8-7.2；所述简单诺卡氏菌的接种量为5％-15％，所述灰色链霉菌的接种量为5％-15％；所述生物转化的温度为25-35℃。10.根据权利要求7所述的11-羰基-1,4-二烯-3,20-二酮甾体化合物的制备方法，包含3CN114315943A权利要求书3/3页以下步骤：(a)将化合物I、酸性催化剂和溴化剂加入第一溶剂中，在0-10℃进行9,11-溴羟反应，得到化合物II；(b)将化合物II、脱溴