一种分子筛催化合成奥希替尼的方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110317194A(43)申请公布日2019.10.11(21)申请号201910744963.5(22)申请日2019.08.13(71)申请人滨州市鸿源工程有限公司地址256600山东省滨州市黄河二路以南渤海十二路以西中鼎大厦(72)发明人崔召华崔召新栾信松(74)专利代理机构济南瑞宸知识产权代理有限公司37268代理人荆向勇(51)Int.Cl.C07D403/04(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种分子筛催化合成奥希替尼的方法(57)摘要本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种分子筛催化合成奥希替尼的新方法，N-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-甲氧基-N1-甲基-N4-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]-1，2，4-苯三胺与丙烯酸为原料，在醇类溶剂中，加入丙烯酸，经分子筛催化，微波加热进行反应，反应结束后，经后处理得到奥希替尼。本发明反应条件温和，便于工业化生产，原料使用更加绿色，减少剧毒原料使用，收率高，反应高效。CN110317194ACN110317194A权利要求书1/1页1.一种分子筛催化合成奥希替尼的方法，其特征在于，N-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-甲氧基-N1-甲基-N4-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]-1，2，4-苯三胺与丙烯酸为原料，在醇类溶剂中，经分子筛催化，微波加热进行反应，反应结束后，经后处理得到奥希替尼；所述反应方程式如下：2.根据权利要求1所述一种分子筛催化合成奥希替尼的方法，其特征在于，所述醇类溶剂为异丙醇、正丁醇、正丙醇、异丁醇、正戊醇中的一种。3.根据权利要求1或2所述一种分子筛催化合成奥希替尼的方法，其特征在于，所述醇类溶剂的用量为5.0-10.0ml/g。4.根据权利要求3所述一种分子筛催化合成奥希替尼的方法，其特征在于，所述醇类溶剂的用量为6.0-8.0ml/g。5.根据权利要求1所述一种分子筛催化合成奥希替尼的方法，其特征在于，所述分子筛为HY分子筛、13XAPG分子筛、10X分子筛中的一种。6.根据权利要求1或5所述一种分子筛催化合成奥希替尼的方法，其特征在于，所述分子筛的用量为0.001-0.006mol。7.根据权利要求6所述一种分子筛催化合成奥希替尼的方法，其特征在于，所述分子筛的用量为0.002-0.005mol。8.根据权利要求1所述一种分子筛催化合成奥希替尼的方法，其特征在于，所述微波加热为使用2350-2550MHz的微波加热至15-45℃进行反应，反应时间3-8h。2CN110317194A说明书1/4页一种分子筛催化合成奥希替尼的方法技术领域[0001]本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种分子筛催化合成奥希替尼的方法。背景技术[0002]AZD9291是一种用于抗性突变EGFR的激活，第三代不可逆表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂。2014年4月，美国食品药物管理局(FDA)将“突破性治疗药物”的称号授予AZD9291，该药属口服类药物，并对之前靶向药物的缺点加以改进，明显减少了诸如引起腹泻、皮疹等副作用的靶向药物。[0003]AZD9291化学名为：N-{2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基}-2-丙烯酰胺，其结构式为：[0004][0005]苯胺奥希替尼中间体N1-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-甲氧基-N1-甲基-N4-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]-1,2,4-苯三胺与3-氯丙酰氯合成奥希替尼N-{2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基}-2-丙烯酰胺主要通过F-C酰基化反应的路线来实现。[0006]专利WO2013014448A1中报道了一种奥希替尼的合成方法，该路线中F-C酰基化反应的反应式如下：[0007][0008]该方法的条件复杂，所用原料毒性与挥发性较大，产品收率最高90％，且需要在高温条件下完成，耗能量大，该过程不够环保，后处理难度较大，且不环保。[0009]中国专利CN104817541A报道了一种用2-(N，N，N，-三甲基乙二胺基)-4-甲氧基-5-氨基甲酸叔丁酯苯胺与丙烯酰氯反应，得到2-甲氧基-4-N，N，N，-三甲基乙二胺基-5-丙烯酰胺基苯胺，其合成路线：3CN110317194A说明书2/4页[0010][0011]该方法的条件复杂，所用3-氯丙酰氯毒性与挥发性较大、价格高，而导致生产成本增加，并且后处理难度较大，不适用于大规模的工业化生产。[0012]中国专利CN1049100