一种伏格列波糖的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110317142A(43)申请公布日2019.10.11(21)申请号201910649822.5(22)申请日2019.07.18(71)申请人重庆植恩药业有限公司地址400039重庆市九龙坡区迎宾大道38号11层1至8号(72)发明人邓祥林代毅卢冲仝佳琪李大明黄超民谢乔何艳匡敏(51)Int.Cl.C07C213/00(2006.01)C07C215/44(2006.01)权利要求书1页说明书6页(54)发明名称一种伏格列波糖的制备方法(57)摘要本发明公开了一种用于伏格列波糖的制备方法，该制备方法包括：以四苄基伏格列波糖为原料，在卤化硼的存在下，在非质子类溶剂中反应，反应完成后，加入碱性物质析晶、抽滤，重结晶，得到高纯度、高收率的伏格列波糖。本发明整个合成工艺，具有原材料成本极为低廉、反应时间短、产物收率高质量好等优点，适合工业化生产。CN110317142ACN110317142A权利要求书1/1页1.一种用于制备伏格列波糖的方法，其包括以下步骤：化合物Ⅰ化合物Ⅱa.在卤化硼的存在下，在非质子类溶剂中，以如下化合物Ⅰ为原料，经反应得到目标化合物Ⅱ的反应液；b.将步骤a得到的反应液碱化、析晶、过滤，重结晶后得到化合物Ⅱ。2.如权利要求1所述的用于制备伏格列波糖的方法，其中，所述的卤化硼为三溴化硼、三氟化硼乙醚。3.如权利要求1或2所述用于制备伏格列波糖的方法，其中，所述卤化硼与化合物I摩尔比为1.0~7.0:1，优选地为4.5~5.0:1。4.如权利要求1所述用于制备伏格列波糖的方法，其中，所非质子类溶剂为乙腈、乙酸乙酯、二甲酰胺、二氯甲烷、异丙醚、甲苯和四氢呋喃中一种或多种。5.如权利要求1或4所述用于制备伏格列波糖的方法，其中，所非质子类溶剂与化合物Ⅰ的体积质量比（ml:mg）为5~20:1，优选地8~15:1。6.如权利要求1所述用于制备伏格列波糖的方法，其中，步骤a所述反应的温度为10℃~40℃，优选地15℃~30℃。7.如权利要求1所述用于制备伏格列波糖的方法，其中，所述碱化用试剂为二异丙胺、三乙胺、二异丙基乙胺和三甲胺中的一种或多种。8.如权利要求1或7所述用于制备伏格列波糖的方法，其中，所述碱化用试剂与化合物I的摩尔比为5.0~10.0:1，优选地为6.0~8.0:1。9.如权利要求1所述用于制备伏格列波糖的方法，其中，所述重结晶用溶剂为C1-C3烷醇与水的混合溶剂，这里，所述C1-C3烷醇为甲醇、乙醇、正丙醇、或异丙醇；这里，所述C1-C3烷醇与水的混合溶剂的体积比为70~99:1，优选地，为85~95:1，更优选地为90:1；特别优选地，为90体积%乙醇水溶液、90体积%甲醇水溶液、或90体积%异丙醇水溶液。10.如权利要求1所述用于制备伏格列波糖的方法，其中，所述重结晶用溶剂与化合物Ⅰ的体积质量比为（ml:mg）为3.0~10.0:1，优选地6~10:1。2CN110317142A说明书1/6页一种伏格列波糖的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物合成技术领域，涉及一种伏格列波糖5-(1,3-二羟基丙烷-2-基氨基)-1-(羟甲基)-1,2,3,4-环己四醇的制备工艺。背景技术[0002]伏格列波糖片由日本武田公司研制成功，于1994年首次在日本上市，商品名为Basen(倍欣)。伏格列波糖用于改善糖尿病饭后高血糖，本品只适用于患者接受饮食疗法、运动疗法没有得到明显效果时，或者患者除饮食疗法、运动疗法外还用口服降血糖药物或胰岛素制剂而没有得到明显效果时。禁忌使用于严重酮症、糖尿病昏迷或昏迷前的患者，严重感染、手术前后、严重创伤的患者。其疗效确切，副作用低，具有良好的市场前景。[0003]目前，由以四苄基伏格列波糖生成伏格列波糖制备方法主要有以下报道。分别为JP2007277238、WO2005049547A1、CN101279925B报道。[0004]上述专利的方法均采用以四苄基伏格列波糖为原料，钯碳为催化剂，在酸性条件下，在质子类溶剂中，以氢气为还原剂，生成伏格列波糖。反应式如下：上述方法使用了钯，钯价格昂贵，毒性大，容易造成重金属污染，同时使用易燃易爆的氢气，安全风险高，不利于工业化生产。发明内容[0005]本发明人在伏格列波糖合成试验的过程中，发现采用在卤化硼存在下，在非质子性溶剂中，在15~30℃温度范围内，以化合物I为原料，反应得到目标化合物II。本发明较专利JP2007277238、WO2005049547A1、CN101279925B而言，减少了有毒及昂贵试剂的使用，消除了使用氢气的安全风险，同时极大降低了原材料成本，环境友好，更适宜工业化生产。[0006]本发明的目的是提供一种用制备于伏格列波糖的新方法，