一种伏格列波糖的合成方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115340465A(43)申请公布日2022.11.15(21)申请号202211283177.8C07C45/65(2006.01)(22)申请日2022.10.20C07C49/517(2006.01)B01J23/755(2006.01)(71)申请人中孚药业股份有限公司地址261000山东省潍坊市寒亭区禹王北街2709号(72)发明人步雁冰谭新李金姑滕建坤周青青姚琨(74)专利代理机构山东华君知识产权代理有限公司37300专利代理师杨帆(51)Int.Cl.C07C213/00(2006.01)C07C215/44(2006.01)C07C213/02(2006.01)C07C217/52(2006.01)权利要求书2页说明书6页附图3页(54)发明名称一种伏格列波糖的合成方法(57)摘要本发明提供一种伏格列波糖的合成方法，属于伏格列波糖合成领域。所述伏格列波糖的合成方法，由以下步骤组成：制备第一中间体、制备第二中间体、制备伏格列波糖。本发明的伏格列波糖的合成方法，反应条件温和，有效避免三丁基氢化锡、铁粉、锌粉等原料的使用，原料安全性好，反应废液易于处理，有效降低生产、环保相关成本；制得的伏格列波糖纯度为99.85‑99.98%，综合收率为64.1‑67.5%。CN115340465ACN115340465A权利要求书1/2页1.一种伏格列波糖的合成方法，其特征在于，所述合成方法，由以下步骤组成：制备第一中间体、制备第二中间体、制备伏格列波糖；所述制备第一中间体的方法为，将碳酸铵、还原剂投入至乙腈溶液中，搅拌均匀后，升温至30‑35℃，保温；然后在搅拌条件下，滴加第一溶液；第一溶液滴加完成后，继续保温2‑3h；过滤获得滤液，然后在真空环境下，45‑50℃减压蒸干；然后采用乙酸乙酯及盐酸萃取，饱和食盐水水洗，无水硫酸镁干燥后，抽滤并在真空环境下，40‑45℃减压蒸干；然后投入至正己烷中，回流30‑50min后，降温至0‑3℃，静置至无固体析出，滤出固体物质，并置于真空环境下，45‑55℃干燥至重量无变化，制得第一中间体；所述第一中间体为(2R,3S,4S,5S)‑2,3,4‑三(苯氧基)‑5‑[(苯氧基)甲基]‑5‑羟基环己烷‑1‑酮；所述第一溶液，为化合物I的乙腈溶液；所述化合物I为(3S,4S,5S,6R)‑4,5,6‑三(苯氧基)‑3‑[(苯氧基)甲基]‑2,2‑二氯‑3‑羟基环己烷‑1‑酮；所述还原剂的制备方法，由以下步骤组成：改性、负载；所述改性的方法为，将活性炭投入至15‑25倍体积的改性液中，搅拌条件下，升温至80‑90℃，保温并继续搅拌2‑4h，滤出活性炭；采用足量去离子水洗涤活性炭至中性，然后置于真空环境下，60‑70℃干燥至重量无变化，制得改性载体；所述活性炭为果壳活性炭，粒径为300‑400μm，孔径为3‑6nm；所述改性液中，盐酸浓度为8‑10wt%，磷酸浓度为4‑7wt%，余量为去离子水；所述负载的方法为，将改性载体投入至5‑8倍体积的负载液中，搅拌条件下，升温至35‑40℃，保温并继续搅拌5‑8h，滤出固体物；然后将固体物投入至浓度为5‑7wt%的硼氢化钠溶液中，在氮气气氛条件下，升温至25‑35℃，保温1‑2h；滤出并真空干燥至重量无变化，制得还原剂；所述负载液的制备方法为，将预定量的NiCl2·6H2O、Cu(NO3)2·3H2O、聚乙二醇400投入至无水乙醇中，搅拌10‑30min后，调节pH值为3‑4，继续搅拌至完全溶解制得；所述负载液中，Cu2+离子浓度为8‑10g/L，Ni2+离子浓度为5‑7g/L；所述负载液中，聚乙二醇400与无水乙醇的重量份比值为2‑3:100；所述硼氢化钠与NiCl2·6H2O的摩尔比为5‑7:1。2.根据权利要求1所述的伏格列波糖的合成方法，其特征在于，所述制备第一中间体中，所述第一溶液的滴加速率为8‑10g/min；所述乙腈溶液的含水率为2.5‑3%；所述第一溶液中，化合物I的浓度为5.5g/100mL；所述盐酸的浓度为1.8‑2mol/L。3.根据权利要求1所述的伏格列波糖的合成方法，其特征在于，所述制备第一中间体中，碳酸铵、还原剂、化合物I的重量份比值为154‑173:105‑130:110‑121。4.根据权利要求1所述的伏格列波糖的合成方法，其特征在于，所述制备第二中间体的方法为，将第一中间体、2‑氨基‑1,3‑丙二醇投入至甲醇中，搅拌溶解后，升温至30‑35℃，保温搅拌20‑40min；然后投入氰基硼氢化钠、硼氢化钠，继续保温搅拌22‑28h；然后减压浓缩至原有体积的30‑35%，投入去离子水中，搅拌均匀后，滴加浓度为1mol/L的盐酸至无气泡2CN115340465A权利要求书