制备阿帕替尼的方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111233759A(43)申请公布日2020.06.05(21)申请号202010210058.4(22)申请日2020.03.23(71)申请人烟台市烟台山医院地址264001山东省烟台市芝罘区解放路91号(72)发明人史玉波王爱茹刘曙亮陈春基韩键(74)专利代理机构郑州亦鼎知识产权代理事务所(普通合伙)41188代理人张夏谦(51)Int.Cl.C07D213/82(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称制备阿帕替尼的方法(57)摘要本发明提供了制备阿帕替尼的方法，包括在催化剂存在下，使1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈与2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸中级醇酯直接混合以进行酰胺化反应，得到阿帕替尼。本发明克服了现有技术的偏见，坚持探索酯与胺酰胺化反应，筛到了一种制备阿帕替尼的方法，其物料可直接混合反应，无需滴加，合成、纯化都很简便，成本低，产物纯度很高，而收率无论以酯或胺原料计算，均很高，相比同等现有技术可高出数十个百分点。CN111233759ACN111233759A权利要求书1/1页1.制备阿帕替尼的方法，包括在催化剂存在下，使1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈与2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸中级醇酯直接混合以进行酰胺化反应，得到阿帕替尼。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸中级醇酯为2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸异戊醇酯或2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸活性戊醇酯。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈与2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸中级醇酯的摩尔比为1.05-1.15:1。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈与2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸中级醇酯的摩尔比为1.1:1。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂为路易斯酸催化剂。6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂为SnCl4。7.如任一在先权利要求所述的方法，其特征在于，所述催化剂与2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸中级醇酯的摩尔比为1-3:100，如为1:50。8.如任一在先权利要求所述的方法，其特征在于，所述酰胺化反应的溶剂为有机弱碱。9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述溶剂为二甲基乙酰胺。10.如任一在先权利要求所述的方法，其特征在于，所述反应的后处理包括：用乙酸乙酯水溶液萃取，然后再用异丙醇重结晶得到阿帕替尼。2CN111233759A说明书1/3页制备阿帕替尼的方法技术领域[0001]本发明涉及一种制备阿帕替尼的方法。背景技术[0002]在恶性肿瘤的生长和转移过程中，肿瘤的新生血管形成起着非常重要的作用。抑制肿瘤新生血管是治疗肿瘤的一种重要手段，酪氨酸激酶血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)在肿瘤的新生血管生成中具有极其重要的作用，是阻断肿瘤新生血管生成中的重要靶点。阿帕替尼是一种新一代酪氨酸激酶抑制剂，弥补了国内实体瘤特效药的缺口，临床实践有胃癌、肺癌等，由于该药可以阻断肿瘤新生血管生成的机制，可尝试用于血管瘤副反应，联用PD1抗体治疗肺癌等，相关肺癌适应症已报至国家药监局审批。[0003]目前，阿帕替尼的合成路线主要步骤如下：[0004]以1-(4-硝基苯基)环戊基腈为起始原料，经钯炭催化氢化得到1-(4-氨基苯基)环戊基腈，然后与2-氯烟酰氯酰胺化反应，再和4-氨甲基吡啶经取代反应制备阿帕替尼粗品，最终经过柱层析纯化得到阿帕替尼。该反应路线的延伸：以苯乙腈为原料，和1,4-二溴丁烷于强碱氢氧化钠或氢化钠作用下缩合生成1-氰基-1-苯基环戊烷，经过硝化反应得1-(4-硝基苯基)环戊基腈，三氯化铁催化水合肼还原或铁粉、锌粉还原硝基为氨基得到1-(4-氨基苯基)环戊基腈，然后和2-氯烟酰氯酰胺化缩合制备N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-氯-3-吡啶甲酰胺，再和4-氨甲基吡啶反应得到阿帕替尼，五步反应总收率为33.5-43.2％(以苯乙腈计)。[0005]上述合成路线反应步骤长，原料2-氯烟酰氯价格较高；酰胺化反应产物N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-氯-3-吡啶甲酰胺的氯原子邻位为酰胺官能团，不足以活化氯原子进行取代反应，取代反应活性低，导致N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-氯-3-吡啶甲酰胺和4-氨甲基吡啶进行取代反应时需要较高反应温度和较长反应时间，较为苛刻的反应条件造成较多的副反应和产品降解，所得阿帕替尼纯度只有95-96％，不利于产品纯度保证和杂质控制，并且产率较低。[0006]中间体2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸酯是一种可用原料，但如上所述，反应活性的影响因素很