头孢呋辛钠的制备方法及其应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110437258A(43)申请公布日2019.11.12(21)申请号201910741158.7(22)申请日2019.08.12(71)申请人上海龙翔生物医药开发有限公司地址201203上海市浦东新区中国（上海）自由贸易试验区郭守敬路351号2号楼A639-07室(72)发明人熊毅杨洪朱延亮(74)专利代理机构北京纪凯知识产权代理有限公司11245代理人陆惠中田欢(51)Int.Cl.C07D501/34(2006.01)C07D501/04(2006.01)A61K31/546(2006.01)A61P31/04(2006.01)权利要求书1页说明书6页(54)发明名称头孢呋辛钠的制备方法及其应用(57)摘要本发明属于医药技术领域，涉及到一种头孢呋辛钠的制备方法及其应用。所述头孢呋辛钠的制备方法包括：将头孢呋辛酸溶于溶剂中，加入稳定剂水溶液，再加入成盐剂即得到头孢呋辛钠。本发明公开的方法制备得到的头孢呋辛钠色泽稳定性好。此外，该头孢呋辛钠的制备方法残留溶剂极少；收率高；减少了水及总溶剂用量，有利于生产，大大降低了生产成本。CN110437258ACN110437258A权利要求书1/1页1.一种头孢呋辛钠的制备方法，其特征在于，包括：将头孢呋辛酸溶于溶剂中，加入稳定剂水溶液，再加入成盐剂即得到头孢呋辛钠。2.根据权利要求1所述的头孢呋辛钠的制备方法，其特征在于，所述稳定剂为亚硫酸钠、偏硫酸钠、硫代硫酸钠和焦硫酸钠中的一种或者任意组合。3.根据权利要求1所述的头孢呋辛钠的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇、乙醇、丙酮中的任意一种，或者甲醇、乙醇、丙酮中的至少一种与水的混合体系。4.根据权利要求1所述的头孢呋辛钠的制备方法，其特征在于，所述成盐剂为乳酸钠、醋酸钠和异辛酸钠中的一种或者任意组合。5.根据权利要求1所述的头孢呋辛钠的制备方法，其特征在于，所述成盐剂与所述头孢呋辛酸的摩尔比为(1-1.5)：1。6.根据权利要求1所述的头孢呋辛钠的制备方法，其特征在于，在加入稳定剂水溶液和加入成盐剂之间还包括活性炭脱色处理步骤。7.根据权利要求1所述的头孢呋辛钠的制备方法，其特征在于，加入成盐剂之后还包括过滤、洗涤和干燥步骤。8.根据权利要求1-7任一项所述的方法得到的头孢呋辛钠。9.一种头孢呋辛钠制剂，所述头孢呋辛钠制剂的活性成分包括权利要求8所述的头孢呋辛钠。10.根据权利要求1-7任一项所述的方法、权利要求8所述的头孢呋辛钠或权利要求9所述的头孢呋辛钠制剂在医药技术领域中的应用。2CN110437258A说明书1/6页头孢呋辛钠的制备方法及其应用技术领域[0001]本发明属于医药技术领域，涉及到一种头孢呋辛钠的制备方法及其应用。背景技术[0002]头孢呋辛钠是属于第二代的高效、安全、广谱的半合成头孢菌素。自从英国Glaxo公司1975年开发上市以来，由于其对大多数产β-内酰胺酶致病菌引起的感染有卓越疗效，在体内不被肝脏代谢而以原形经肾脏从尿中排泄的良好的药动学和安全性，目前临床应用广泛，尤其是用于治疗革兰氏阴性菌感染。头孢呋辛钠是国家基本药物，也是2011年我国即将出台的抗菌药物使用分级管理目录中不受限制使用的8个头孢品种之一。[0003]尽管本品上市多年，但该产品稳定性差，产品极易变色，虽有国内制剂厂家在制剂工艺中采用氮气保护，使得产品变色有所减慢，但没有解决产品内在质量不稳定问题，产品的稳定性仍然很差，产厂家未能从根本上解决产品的稳定性难题。现国内头孢呋辛钠产品和大部分国外产品(除原研厂的“西力欣”外)均达不到阴凉库存储条件在效期内产品色泽符合中国药典和欧洲药典要求，这给临床使用带来较大隐患。所以急需开发高质量、稳定性好的产品，以便满足临床需求。头孢呋辛钠的这种不稳定性也引起了各方的重视。[0004]目前制备符合药典要求的头孢呋辛钠的方法主要有以下3种：1、头孢呋辛以水与丙酮的混合溶剂溶解，以活性炭脱色，脱色液中加入成盐剂乳酸钠与醋酸钠或异辛酸钠与醋酸钠的溶液等进行成盐结晶得到头孢呋辛钠；2、头孢呋辛钠粗品在水中溶解，活性炭脱色，滴加丙酮、乙醇，异丙醇等与水互溶的有机溶剂沉淀出头孢呋辛钠；3、头孢呋辛与乙腈形成溶剂化物，再加入成盐剂乳酸钠与醋酸钠或异辛酸钠与醋酸钠的溶液得到头孢呋辛钠的溶剂化合物。[0005]其中，上述方法2对头孢呋辛钠的纯度要求比较高，因为头孢呋辛钠在水中去除杂质和脱色效果较差，目前极少采用。方法3存在乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈等残留溶剂的风险。以此法制备头孢呋辛乙腈溶剂化物时需大量乙酸乙酯、二氯甲烷，并且这些有机溶剂需真空浓缩，然后用大量乙腈稀释，大规模工业化生产目前还没有采用这种方法。方法1是目前绝大多数厂家生产头孢呋辛钠