一种利用微反应器制备替诺福韦的方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110452269A(43)申请公布日2019.11.15(21)申请号201910797062.2(22)申请日2019.08.27(71)申请人齐鲁安替（临邑）制药有限公司地址251500山东省德州市临邑县经济开发区花园大道西首北侧(72)发明人赵卫良周臣生姚甲玉刘朝建赵立波杨英英朱成峰张春雪(74)专利代理机构济南金迪知识产权代理有限公司37219代理人韩献龙(51)Int.Cl.C07F9/6561(2006.01)B01J19/00(2006.01)权利要求书2页说明书7页(54)发明名称一种利用微反应器制备替诺福韦的方法(57)摘要本发明提供一种利用微反应器制备替诺福韦的方法。采用腺嘌呤和(R)-碳酸丙烯酯为原料经缩合反应制备(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤，然后在叔丁醇镁的作用下和对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯经缩合反应制备(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤；然后利用微反应器，采用氯化氢气体为脱酯试剂进行脱酯反应制备得到替诺福韦。本发明脱酯反应采用氯化氢作为脱酯试剂，所用氯化氢价格低廉、成本低；采用定量反应，并利用微反应器技术进行脱酯反应，提高了反应压力、温度，增强混合效果；废液产生量少，绿色环保；反应速率快，反应效率高，副反应少，目标产物纯度和收率高，利于工业化生产。CN110452269ACN110452269A权利要求书1/2页1.一种利用微反应器制备替诺福韦的方法，包括步骤：(1)于溶剂A中、碱的催化下，式II化合物和式III化合物经反应制备式IV化合物；(2)于溶剂B中、在叔丁醇镁作用下，式IV化合物和式V化合物反应制备式VI化合物；(3)将式VI化合物溶于溶剂C中，得混合液；将混合液和氯化氢气体分别通入微反应器中，经脱酯反应制备得到替诺福韦。2.根据权利要求1所述利用微反应器制备替诺福韦的方法，其特征在于，步骤(1)中，包括以下条件中的一项或多项：a、所述溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、氮甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMAC)或二甲基亚砜(DMSO)；所述溶剂A和式II化合物的质量比为2:1～8:1；b、所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠；所述碱的质量是式II化合物质量的2％～8％；c、所述式III化合物和式II化合物的摩尔比为1.0～1.5：1；d、所述式II化合物和式III化合物的反应温度为100～135℃；优选的，所述式II化合物和式III化合物的反应温度为120～135℃；e、式II化合物和式III化合物的反应是于惰性气体保护下进行的；f、式II化合物和式III化合物反应后所得反应液的后处理方法如下：所得反应液温度降至室温，加入甲苯或乙醇进行结晶，然后经过滤、洗涤、干燥得到式IV化合物。3.根据权利要求1所述利用微反应器制备替诺福韦的方法，其特征在于，步骤(2)中，包括以下条件中的一项或多项：a、所述溶剂B为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、氮甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMAC)或二甲基亚砜(DMSO)；所述溶剂B和式IV化合物的质量比为1:2～1:4；b、所述叔丁醇镁和式IV化合物的质量比为0.6～0.8：1；c、所述式V化合物和式IV化合物的摩尔比为1.2～1.4：1；d、所述式IV化合物和式V化合物的反应温度为70～90℃；优选的，所述式IV化合物和式V化合物的反应温度为80℃；2CN110452269A权利要求书2/2页e、式IV化合物和式V化合物反应后所得反应液的后处理方法如下：反应完成后加入冰乙酸淬灭，减压蒸馏溶剂B后，加入二氯甲烷和水萃取分层，取有机层，然后经洗涤、干燥、减压蒸馏二氯甲烷、分离、干燥得式VI化合物。4.根据权利要求1所述利用微反应器制备替诺福韦的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述溶剂C为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、氮甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMAC)或乙腈；所述溶剂C和式IV化合物的质量比为3～5:1。5.根据权利要求1所述利用微反应器制备替诺福韦的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述脱酯反应制备替诺福韦包括步骤：将混合液通入微反应器中进行预热至温度为120-140℃；通入氯化氢气体，微反应器中氮气背压，控制压力为10-20bar；氯化氢气体与混合液于120-140℃下充分混合反应，反应停留时间为2-5min。6.根据权利要求5所述利用微反应器制备替诺福韦的方法，其特征在于，混合液流速为30g/min，氯化氢气体流速为800-1200ml/min。7.根据权利要求5所述利用微反应器制备替诺福韦的方法，其特征在于，所述混合反应温度为130℃。8.根据权利要求1所述利用微反应器制备替诺福韦的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述氯化氢