一种富马酸沃诺拉赞的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110452222A(43)申请公布日2019.11.15(21)申请号201910810932.5(22)申请日2019.08.29(71)申请人杭州中美华东制药有限公司地址310011浙江省杭州市拱墅区莫干山路866号申请人杭州华东医药集团新药研究院有限公司(72)发明人余睿陈禹叶凯(51)Int.Cl.C07D401/12(2006.01)权利要求书2页说明书6页(54)发明名称一种富马酸沃诺拉赞的制备方法(57)摘要本发明提供一种富马酸沃诺拉赞(I)的制备方法，选用易得的5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-氰基-1H-吡咯(II)为原料，一步反应得到沃诺拉赞，再与富马酸成盐即可得到目标产物。该方法路线新颖，操作简单可控，产品收率高，环境友好，适于工业规模化放大生产。CN110452222ACN110452222A权利要求书1/2页1.一种富马酸沃诺拉赞(I)的制备方法，其特征在于：5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-氰基-1H-吡咯(II)在碱性条件下，经钴催化剂催化与还原剂和甲胺盐酸盐发生还原胺化反应，得到5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-甲胺甲基-1H-吡咯，然后与富马酸成盐得到富马酸沃诺拉赞(I)。2.如权利要求1所述的一种富马酸沃诺拉赞(I)制备方法，其特征在于：所述的钴催化剂为钴盐和配体的混合物，钴盐与配体的摩尔比是1∶0.5-5，优选1∶1.25。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的钴盐选自CoI2、CoBr2、Co(OAc)2、CoCl2或Co(OTf)2，优选CoCl2。4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的配体选自以下结构：其中R1和R2分别为C1-C8的烷烃，R3为氢或C1-C8的烷烃或C1-C8烷氧基或卤素取代基，R1优选为甲基或叔丁基，R2优选为正己基或环己基，R3优选为氢。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的配体选自以下结构：6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述还原胺化反应的溶剂为四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，1，4-二氧六环，甲醇，乙醇，异丙醇或六氟异丙醇，或任意上述两种溶剂的混合溶液。7.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述钴催化剂的摩尔量为5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-氰基-1H-吡咯(II)摩尔量的0.01％-10％，优选1％。8.如权利要求1所述的一种富马酸沃诺拉赞(I)的制备方法，其特征在于：所述还原剂选自硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钾、氨硼烷、硼氢化锂或硼氢化锌中的任一种，优选硼氢化钠；还原剂摩尔量为5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-氰基-1H-吡咯(II)摩尔量的0.5-5倍，优选1.1倍。2CN110452222A权利要求书2/2页9.如权利要求1所述的一种富马酸沃诺拉赞(I)制备方法，其特征在于：5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-氰基-1H-吡咯(II)和甲胺盐酸盐的投料摩尔比是1∶0.5-5，优选1∶1.5。10.如权利要求1所述的一种富马酸沃诺拉赞(I)制备方法，其特征在于：所述还原胺化反应的碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾中的任一种；碱的摩尔量为5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-氰基-1H-吡咯(II)摩尔量的0.5-5倍，优选1.5倍。3CN110452222A说明书1/6页一种富马酸沃诺拉赞的制备方法技术领域[0001]本发明涉及化学原料药的制备技术领域，具体地，涉及一种富马酸沃诺拉赞(I)的制备方法。背景技术[0002]富马酸沃诺拉赞(vonoprazanfumarate)，化学名称为5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-甲胺甲基-1H-吡咯富马酸盐，由日本武田制药(Takeda)研发，于2014年12月在日本首次上市。富马酸沃诺拉赞是一种可逆性质子泵抑制剂，通过抑制K+与H+-K+-ATP酶(质子泵)的结合，对胃酸分泌发挥提前终止和强劲、持久的抑制作用，临床上对糜烂性食管炎、幽门螺杆菌感染、十二指肠溃疡及胃溃疡等胃酸相关性疾病具有良好的疗效。此外，富马酸沃诺拉赞还具有相对较高的耐受性和安全性。[0003]富马酸沃诺拉赞目前有多种合成方法，根据其甲胺甲基片段的合成方法，主要可分为以下三种合成路线。[0004]第一种合成路线是文献CN104860926、US2007060623、WO2014133059等报道以3-甲酸乙酯-1H吡咯为起始物，经酯氢化反应得到相应的醇类中间体，然后氧化成5-(2-氟苯基)-1-(