一种富马酸沃诺拉赞的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110734424A(43)申请公布日2020.01.31(21)申请号201810794323.0(22)申请日2018.07.19(71)申请人成都弘达药业有限公司地址610036四川省成都市彭州市天彭镇花龙路89号(72)发明人柯潇陈书明覃建华严峻(51)Int.Cl.C07D401/12(2006.01)C07C51/41(2006.01)C07C57/15(2006.01)权利要求书1页说明书7页附图2页(54)发明名称一种富马酸沃诺拉赞的制备方法(57)摘要本发明提供一种富马酸沃诺拉赞的制备方法，该方法首先将5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛经还原剂还原后，加入草酸反应制备沃诺拉赞草酸盐粗品，草酸盐粗品经有机溶剂精制后，与富马酸成盐，制备富马酸沃诺拉赞，该制备方法不仅可以减少终产品富马酸沃诺拉赞的纯化步骤，在获得高产品纯度的同时保证较高的收率，且获得的产品粒径较小，能够满足制剂的需求，既保证了产品质量又控制了生产成本。CN110734424ACN110734424A权利要求书1/1页1.一种富马酸沃诺拉赞的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)将5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛经还原剂还原后，加入草酸回流反应，制备沃诺拉赞草酸盐；2)将沃诺拉赞草酸盐用无机碱中和后，与富马酸成盐，获得富马酸沃诺拉赞。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤1)中还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、氰基硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钾；优选硼氢化钠。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在步骤1)后还包括：将沃诺拉赞草酸盐在有机溶剂中加热溶清，降温析晶，获得沃诺拉赞草酸盐精制品A；其中所述有机溶剂为N，N二甲基甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，优选N，N二甲基甲酰胺。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于沃诺拉赞草酸盐和有机溶剂的质量体积比为1:6～1:8，优选1:8。5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于进一步包括：将沃诺拉赞草酸盐精制品A在醇类溶剂中加热溶清，降温析晶，获得沃诺拉赞草酸盐精制品B。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或与水的混合溶剂。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于沃诺拉赞草酸盐精制品A与甲醇或乙醇的质量体积比为1:5～1:8，优选1:6～1:8。8.一种富马酸沃诺拉赞的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)将5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛经还原剂还原后，加入草酸回流反应，制备沃诺拉赞草酸盐粗品；2)将沃诺拉赞草酸盐粗品在有机溶剂中加热溶清，降温析晶，获得沃诺拉赞草酸盐精制品A；3)将步骤2)获得的沃诺拉赞草酸盐精制品A在醇类溶剂中加热溶清，降温析晶，获得沃诺拉赞草酸盐精制品B；4)将步骤3)获得的沃诺拉赞草酸盐精制品B用无机碱中和后，与富马酸成盐，获得富马酸沃诺拉赞。其中，步骤2)中的有机溶剂为N，N二甲基甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，优选N，N二甲基甲酰胺。9.根据权利要求1或8所述的制备方法，其特征在于步骤1)中：将5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛与甲胺反应生成席夫碱后，经硼氢化钠还原，再加入与5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛等摩尔比例的草酸进行回流反应，降温析晶，制备沃诺拉赞草酸盐粗品。10.根据权利要求1或8所述的制备方法，其特征在于所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氨水中的一种或几种，优选碳酸钾。2CN110734424A说明书1/7页一种富马酸沃诺拉赞的制备方法技术领域[0001]本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种沃诺拉赞富马酸盐的制备方法。背景技术[0002]富马酸沃诺拉赞(VonoprazanFumarate,TAK-438,化学名：5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐)是一种新颖的钾离子(K+)竞争性酸阻滞剂(P-CAB)，能够在胃壁细胞胃酸分泌的最后一环中，通过抑制K+对H+―K+―ATP酶(质子泵)的结合作用，提前终止胃酸的分泌，具有强大、持久的抑制胃酸分泌作用。该药物的原研厂家为日本武田制药株式会社，主要用于治疗糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、幽门螺杆菌根除等。相比于目前在市场上销售的主流胃酸分泌抑制剂“质子泵抑制剂(PPIs)”，由于沃诺拉赞不存在CYP2C19代谢，所以在临床试验中表现出相似或更好的疗效，并具有相似