一种盐酸洛美沙星的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110551099A(43)申请公布日2019.12.10(21)申请号201810549974.3(22)申请日2018.05.31(71)申请人常州兰陵制药有限公司地址213022江苏省常州市天宁区劳动东路352号(72)发明人吴燕枫樊榕徐芳芳(74)专利代理机构常州市江海阳光知识产权代理有限公司32214代理人孙晓晖(51)Int.Cl.C07D401/04(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称一种盐酸洛美沙星的制备方法(57)摘要本发明公开了一种盐酸洛美沙星的制备方法，它是以盐酸洛美沙星环合物为起始原料，经乙基化反应、水解反应、与2-甲基哌嗪缩合反应、成盐得到盐酸洛美沙星成品；所述乙基化反应采用的乙基化试剂为溴乙烷，所述溴乙烷的加入方式为直接加入；所述乙基化反应温度进一步分为两段，先在80～90℃反应2h，再在100～105℃反应2h；所述水解反应是在冰醋酸和纯化水的存在下进行的。本发明的乙基化通过对反应温度进行调整，从而能够大大提高反应收率；本发明的水解反应用部分纯化水代替冰醋酸，这样不仅能够保证收率，而且大大降低了生产成本，减少了三废排放。CN110551099ACN110551099A权利要求书1/1页1.一种盐酸洛美沙星的制备方法，它是以盐酸洛美沙星环合物为起始原料，经乙基化反应、水解反应、与2-甲基哌嗪缩合反应、成盐得到盐酸洛美沙星成品；所述乙基化反应的反应温度为80～120℃。2.根据权利要求1所述的盐酸洛美沙星的制备方法，其特征在于：所述乙基化反应的反应温度为100～105℃。3.根据权利要求1所述的盐酸洛美沙星的制备方法，其特征在于：所述乙基化反应温度分为两段，先在80～90℃反应2h，再在100～105℃反应2h。4.根据权利要求1至3之一所述的盐酸洛美沙星的制备方法，其特征在于：所述乙基化反应采用的乙基化试剂为溴乙烷，所述溴乙烷的加入方式为直接加入。5.根据权利要求1至3之一所述的盐酸洛美沙星的制备方法，其特征在于：所述乙基化反应是在缚酸剂的存在下进行的；所述盐酸洛美沙星环合物与所述缚酸剂的重量比为1∶0.3～1∶1。6.根据权利要求5所述的盐酸洛美沙星的制备方法，其特征在于：所述盐酸洛美沙星环合物与所述缚酸剂的重量比为1∶0.6；所述缚酸剂为碳酸钠。7.根据权利要求1至3之一所述的盐酸洛美沙星的制备方法，其特征在于：所述水解反应是在冰醋酸和纯化水的存在下进行的。8.根据权利要求5所述的盐酸洛美沙星的制备方法，其特征在于：所述冰醋酸的用量为乙基化产物重量的1～4倍；所述纯化水的用量为乙基化产物重量的1～5倍。9.根据权利要求5所述的盐酸洛美沙星的制备方法，其特征在于：所述冰醋酸的用量为乙基化产物重量的2倍；所述纯化水的用量为乙基化产物重量的3倍。2CN110551099A说明书1/3页一种盐酸洛美沙星的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种盐酸洛美沙星的制备方法。背景技术[0002]盐酸洛美沙星（lomefloxacin）是日本北陆制药株式会社研制的第三代喹诺酮类抗菌药。它具有抗革兰阴性菌和阳性菌。用于因敏感菌引起的呼吸道感染、骨和关节感染、胆道感染、急性泌尿道感染、耳鼻喉和眼科感染以及性传播疾病等，也可用于手术后感染。1987年赛尔公司获得在日本以外生产的许可，并于1989年底和1990年初先后在阿根廷和日本上市，时目前世界上上市的第一个喹诺酮类长效口服抗菌药。抗菌谱广，组织吸收分部良好，副作用小。[0003]目前，合成盐酸洛美沙星的路线主要有以下三种：路线A：以2,3,4-三氟硝基苯为起始原料，经还原、缩合环合、乙基化、与2-甲基哌嗪缩合、水解、成盐得到盐酸洛美沙星【参见文献1和文献2】。[0004]该路线中，与2-甲基哌嗪缩合反应收率较低，且2-甲基哌嗪用量较大，导致生产成本较高，不适合工业化大生产。[0005]路线B：以2,3,4-三氟硝基苯为起始原料，经还原、缩合环合、乙基化、螯合、与2-甲基哌嗪缩合、水解、成盐得到盐酸洛美沙星【参见文献3】。[0006]该路线通过在缩合前增加一步螯合，以提高缩合的收率，然而，这样不仅增加了反应步骤，而且还会影响后续的水解，并且采用三乙酸硼也导致生产成本增加，同样不适合工业化大生产。[0007]路线C：以2,3,4-三氟硝基苯为起始原料，经还原、缩合环合、乙基化、水解、与2-甲基哌嗪缩合、成盐得到盐酸洛美沙星【参见文献4】。[0008]该路线采用先水解后缩合的改进提供了反应收率，但是仍然存在以下不足：（1）乙基化反应收率较低。（2）水解反应中冰醋酸的投料比相当大，超过了10倍摩尔，这样不仅导致生产成本较高，而且导致三废排放量大，对