一种替尼泊苷中间体的合成新方法及替尼泊苷的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112079879A(43)申请公布日2020.12.15(21)申请号202010847828.6(22)申请日2020.08.21(71)申请人华润双鹤药业股份有限公司沧州分公司地址061108河北省沧州市黄骅市临港经济开发区华佗路3号(72)发明人刘开湘于顺廷杨雨建(74)专利代理机构北京市中联创和知识产权代理有限公司11364代理人王铮康秀敏(51)Int.Cl.C07H1/00(2006.01)C07H17/04(2006.01)权利要求书1页说明书6页(54)发明名称一种替尼泊苷中间体的合成新方法及替尼泊苷的合成方法(57)摘要本发明涉及一种抗肿瘤药物替尼泊苷中间体的合成新方法及替尼泊苷的合成方法。所述中间体的合成新方法以化合物2为反应物料，使用常见易得，且成本低廉的碱金属碳酸盐作为催化剂，不需要加热即可选择性脱除乙酰基和Cbz，且不影响同一分子中的其他敏感基团，并能够一步合成中间体1，提高中间体1的收率。大大降低了生产成本、操作简单，条件温和，适合于工业化生产。CN112079879ACN112079879A权利要求书1/1页1.一种替尼泊苷中间体的合成新方法，其特征在于，合成路线如下：将化合物2加入醇溶液中，溶解后，加入R2CO3反应，一步合成中间体1。2.根据权利要求1所述的一种替尼泊苷中间体的合成新方法，其特征在于，所述R2CO3为碱金属碳酸盐，其中R选自锂、钠、钾、铷、铯、钫中的至少一种碱金属。3.根据权利要求1所述的一种替尼泊苷中间体的合成新方法，其特征在于，所述醇溶液为甲醇溶液或乙醇溶液。4.根据权利要求1-3任一项所述的一种替尼泊苷中间体的合成新方法，其特征在于，具体包括如下反应步骤：S1.将化合物2加入醇溶液中，溶解后，溶解后控制反应温度为-5～25℃，加入R2CO3，快速搅拌至反应结束；S2.待反应结束后过滤掉固体物，收集处理滤液即可得到中间体1。5.根据权利要求4所述的一种替尼泊苷中间体的合成新方法，其特征在于，步骤S1中，溶解后控制反应温度为0～25℃。6.根据权利要求4所述的一种替尼泊苷中间体的合成新方法，其特征在于，步骤S2中，具体操作为：待反应结束后过滤掉固体物，滤液经减压浓缩得到粘状固体；将所述粘状固体加入丙酮和水的混合溶剂溶解，减压浓缩，过滤，滤饼用纯水洗涤，干燥后得到中间体1。7.根据权利要求6所述的一种替尼泊苷中间体的合成新方法，其特征在于，步骤S2中，待反应结束后过滤掉固体物，向滤液中滴加10％醋酸的甲醇溶液。8.根据权利要求6所述的一种替尼泊苷中间体的合成新方法，其特征在于，步骤S2中，所述丙酮和水的体积比为4:1。9.一种替尼泊苷的合成方法，其特征在于，采用权利要求1-8任一项所述的替尼泊苷中间体的合成新方法，合成路线如下：具体的，化合物2在醇溶液中溶解后，和R2CO3反应一步得到中间体1，所述中间体1在无水氯化锌存在下，和2-噻吩甲醛反应制备替尼泊苷。2CN112079879A说明书1/6页一种替尼泊苷中间体的合成新方法及替尼泊苷的合成方法技术领域[0001]本发明涉及有机化学和药物化学技术领域，特别涉及一种替尼泊苷中间体的合成新方法及替尼泊苷的合成方法。背景技术[0002]鬼臼毒素及相关木质素是一类具有显著细胞毒性的天然活性物质，是从喜马拉雅鬼臼和美鬼臼的根茎中分离得到的生物碱。鬼臼毒素是天然存在的芳基四氟萘环木质素。鬼臼毒素及其衍生物具有多种生理活性，其中主要表现为抗肿瘤和抗病毒作用。[0003]替尼泊苷，又名鬼臼噻吩甙，是鬼臼毒素的半合成糖苷类衍生物，化学名为4'-去甲基表鬼臼毒素-β-D-噻吩亚甲基吡喃葡萄糖苷，为抗肿瘤药物。替尼泊苷是作用于DNA拓扑异构酶Ⅱ的非嵌入型抗肿瘤药物。DNA拓扑异构酶是细胞的一种基本核酶，在与DNA有关的遗传功能中显示重要作用，主要包括两类：ToPoⅠ和ToPoⅡ。其中ToPoⅠ催化DNA单链的断裂和再连接反应：首先切开双链DNA中的一条，使链的末端沿螺旋轴拧松超螺旋的方向转动，然后将切口结合；ToPoⅡ同时切断DNA双链，使一段DNA通过切口，然后断裂端按原位连接而改变DNA超螺旋状态。替尼泊苷通过作用于ToPoⅡ使肿瘤细胞的DNA断裂而达到治疗肿瘤的目的，适用治疗恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、中枢神经系统恶性肿瘤如神经母细胞瘤、胶质瘤和星形细胞瘤及转移瘤、膀胱癌等，本品为脂溶性，能通过血脑脊液屏障的抗癌药，对脑瘤、小细胞肺癌、恶性淋巴瘤有较好疗效，总有效率为63％。[0004]替尼泊苷作为经典的抗肿瘤药，已有多年的生产和应用历史，治疗效果已经过长期的临床使用得到肯定，同时长期毒性及其他不良反应也已得到充分展示，总的来说，该品种对其适应症来说，具有确切