一种劳拉替尼中间体的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113292496A(43)申请公布日2021.08.24(21)申请号202110554716.6(22)申请日2021.05.17(71)申请人安徽联创生物医药股份有限公司地址230000安徽省合肥市经开区繁华大道工投立恒工业广场B-9幢(72)发明人吴其华葛德培李强韩明超(74)专利代理机构合肥市科融知识产权代理事务所(普通合伙)34126代理人宣圣义(51)Int.Cl.C07D231/16(2006.01)权利要求书3页说明书6页(54)发明名称一种劳拉替尼中间体的合成方法(57)摘要本发明提供了一种劳拉替尼中间体的合成方法，以简单易得的丙酮草酸乙酯为起始原料，依次经环化、溴代、成酰胺、溴代、甲胺化、上保护和脱水7步反应得到(4‑溴‑5‑氰基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑基)甲基甲基氨基甲酸叔丁酯。本发明所述的劳拉替尼中间体的合成方法，具有原料易得，操作简单，成本低，步骤短，收率高的特点。CN113292496ACN113292496A权利要求书1/3页1.一种劳拉替尼中间体的合成方法，其特征在于：以丙酮草酸乙酯为起始原料，依次经环化、溴代、成酰胺、溴代、甲胺化、上保护和脱水7步反应得到(4‑溴‑5‑氰基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑基)甲基甲基氨基甲酸叔丁酯。2.根据权利要求1所述的劳拉替尼中间体的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：(1)在有机溶剂体系下，丙酮草酸乙酯(Ⅰ)在无碱或碱条件下与甲基肼硫酸盐反应制得1,3‑二甲基‑1H‑吡唑‑5‑羧酸乙酯(Ⅱ)；(2)步骤(1)中所述1,3‑二甲基‑1H‑吡唑‑5‑羧酸乙酯(Ⅱ)在加或不加引发剂的条件下与溴试剂在有机溶剂中低温反应制得4‑溴‑1,3‑二甲基‑1H‑吡唑‑5‑羧酸乙酯(Ⅲ)；(3)步骤(2)中所述4‑溴‑1,3‑二甲基‑1H‑吡唑‑5‑羧酸乙酯(Ⅲ)在溶剂中与氨试剂反应制得4‑溴‑1,3‑二甲基‑1H‑吡唑‑5‑甲酰胺(Ⅳ)；(4)步骤(3)中所述4‑溴‑1,3‑二甲基‑1H‑吡唑‑5‑甲酰胺(Ⅳ)在加或不加引发剂的条件下与溴试剂在有机溶剂中回流反应制得4‑溴‑3‑(溴甲基)‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑甲酰胺(Ⅴ)；(5)步骤(4)中所述4‑溴‑3‑(溴甲基)‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑甲酰胺(Ⅴ)与甲胺试剂在溶剂中制得4‑溴‑1‑甲基‑3‑((甲胺基)甲基)‑1H‑吡唑‑5‑甲酰胺(Ⅵ)；(6)步骤(5)中所述4‑溴‑1‑甲基‑3‑((甲胺基)甲基)‑1H‑吡唑‑5‑甲酰胺(Ⅵ)与保护剂在有机溶剂中于碱性条件下反应制得(4‑溴‑5‑甲酰胺基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑基)甲基甲基氨基甲酸叔丁酯(Ⅶ)；(7)步骤(5)中所述(4‑溴‑5‑甲酰胺基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑基)甲基甲基氨基甲酸叔丁酯(Ⅶ)在反应溶剂和缚酸剂中经脱水剂低温反应制得(4‑溴‑5‑氰基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑基)甲基甲基氨基甲酸叔丁酯(Ⅷ)；3.根据权利要求2所述的劳拉替尼中间体的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，在有机溶剂体系下，丙酮草酸乙酯(Ⅰ)在无碱或碱条件下，0‑80℃的温度下反应3～5h制得1,3‑二2CN113292496A权利要求书2/3页甲基‑1H‑吡唑‑5‑羧酸乙酯(Ⅱ)；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种或多种；所述碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种。4.根据权利要求2所述的劳拉替尼中间体的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，反应温度为0‑80℃，反应时间为2‑4h；所述溴试剂为N‑溴代琥珀酰亚胺、溴素、次溴酸酯、溴化铜中的一种或多种；所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、1,2‑二氯乙烷、四氯化碳、乙腈中的一种或多种；所述引发剂为过氧化二苯甲酰或偶氮二异丁腈。5.根据权利要求2所述的劳拉替尼中间体的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，反应温度为0‑50℃；反应时间为15～17h；所述溶剂为水、甲醇、乙醇、甲醇水混合溶液、乙醇水混合溶液中的一种或多种；所述氨试剂为25wt％氨水溶液或11wt％氨气乙醇溶液；步骤(5)中，反应温度为0‑50℃；反应时间为3～5h；所述溶剂为水、甲醇、乙醇、甲醇水混合溶液、乙醇水混合溶液中的一种或多种；所述甲胺试剂为40wt％甲胺水溶液或40wt％甲胺甲醇溶液。6.根据权利要求2所述的劳拉替尼中间体的合成方法，其特征在于：步骤(4)中，反应温度为0‑84℃；反应时间为23～25h；所述溴试剂为N‑溴代琥珀酰亚胺、溴素、次溴酸酯、溴化铜；所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、1,2‑二氯乙烷、四氯化碳、乙腈中的一种或多种；所述引发剂为过氧化二苯甲酰或偶氮二异丁腈。7.根据权利要求2所述的劳拉