一种沙库巴曲缬沙坦钠中间体的纯化方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110845349A(43)申请公布日2020.02.28(21)申请号201911176218.1C07C229/34(2006.01)(22)申请日2019.11.26(71)申请人株洲千金药业股份有限公司地址412000湖南省株洲市天元区株洲大道801号申请人湖南千金湘江药业股份有限公司(72)发明人朱维君邹斌彬朱婧郑希冬侯岳华陈雪兰(74)专利代理机构广州粤高专利商标代理有限公司44102代理人冯振宁(51)Int.Cl.C07C227/44(2006.01)C07C227/42(2006.01)C07C227/18(2006.01)权利要求书1页说明书10页附图8页(54)发明名称一种沙库巴曲缬沙坦钠中间体的纯化方法(57)摘要本发明公开了一种沙库巴曲缬沙坦钠中间体的纯化方法。该方法采用一定量特定的低级脂肪酸酯和低极性溶剂，对氯化亚砜/乙醇体系制备得到的中间体1((2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐)粗产品进行重结晶纯化，对粗产品中含有的酸性物质进行脱除，该方法操作简单，克服了现有技术采用正庚烷反复减压浓缩的方法对仪器设备的腐蚀性问题，并且显著提高了中间体1的收率。本发明所述纯化方法更有利于后续沙库巴曲缬沙坦钠的制备，适用于大规模产业化生产。CN110845349ACN110845349A权利要求书1/1页1.一种沙库巴曲缬沙坦钠中间体的纯化方法，其特征在于，所述沙库巴曲缬沙坦钠中间体为(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐；具体包括以下步骤：S1.将起始原料(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸于无水乙醇与氯化亚砜回流搅拌反应，得反应液；S2.将步骤S1.所得反应液减压浓缩至无明显液滴，加入低级脂肪酸酯，搅拌50～80min，加入低极性溶剂，降温析晶，抽滤，洗涤，即得；其中，步骤S2.中，所述低级脂肪酸酯选自甲酸乙酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、丁酸乙酯或戊酸乙酯中的一种；所述低极性溶剂选自正庚烷、正己烷、甲苯、苯、石油醚或正戊烷中的一种；所述起始原料与低级脂肪酸酯的重量体积比为1:(5～10)g/mL，所述低级脂肪酸酯和低极性溶剂的体积比为1:(0.5～2)。2.根据权利要求1所述纯化方法，其特征在于，步骤S2.中，所述低级脂肪酸酯为乙酸乙酯。3.根据权利要求1所述纯化方法，其特征在于，步骤S2.中，所述低极性溶剂为正庚烷。4.根据权利要求1所述纯化方法，其特征在于，步骤S2.中，所述低级脂肪酸酯和低极性溶剂的体积比为1:(0.5～1)。5.根据权利要求1所述纯化方法，其特征在于，步骤S2.中，所述搅拌的温度保持在70～80℃。6.根据权利要求1所述纯化方法，其特征在于，步骤S1.中，所述反应液中含有水解杂质(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸≥0.1％，和/或胺解杂质(3R,5S)-5-[(联苯-4-基)甲基]-3-甲基吡咯烷-2-酮≥1％。7.根据权利要求1所述纯化方法，其特征在于，步骤S1.中，所述起始原料与无水乙醇的摩尔量比为1:(30～80)。8.根据权利要求1所述纯化方法，其特征在于，步骤S1.中，所述起始原料与氯化亚砜的摩尔量比为1:(1～5)。9.根据权利要求1所述纯化方法，其特征在于，步骤S1.中，所述回流搅拌反应的温度为70～80℃。10.根据权利要求1所述纯化方法，其特征在于，步骤S1.中，所述氯化亚砜的滴加温度在10℃以下。2CN110845349A说明书1/10页一种沙库巴曲缬沙坦钠中间体的纯化方法技术领域[0001]本发明属于化学合成技术领域。更具体地，涉及一种沙库巴曲缬沙坦钠中间体的纯化方法。背景技术[0002]沙库巴曲缬沙坦钠是脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和血管紧张素II受体阻断剂缬沙坦的组合复方，适用于有慢性心力衰竭(NYHA类别II-IV)的患者，其优点是可以降低心血管死亡和心力衰竭住院的概率，是首个也是唯一一个在临床试验中疗效显著超越标准治疗药物依那普利(enalapril)的药物，而且表现出更高的安全性，具有广阔的市场前景。[0003]目前合成沙库巴曲缬沙坦钠的方法基本是由沙库巴曲与缬沙坦及氢氧化钠的水溶液共结晶而制得，如WO2008/083967公开了一种制备沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法，反应路线如下：[0004][0005]其中，缬沙坦部分的合成工艺比较成熟，主要合成焦点集中在沙库巴曲的合成上。实践中发现，上述合成路线中由于氯化亚砜过量加入，使制备得到的中间体1((2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐)存在大量的酸性物质。酸性物质的存在一方面会影响后续反应的进行，另