一种沙库巴曲缬沙坦钠LCZ696的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112174798A(43)申请公布日2021.01.05(21)申请号201910595000.3C07C229/34(2006.01)(22)申请日2019.07.03C07D307/58(2006.01)C12P13/00(2006.01)(71)申请人杭州科巢生物科技有限公司C07C231/02(2006.01)地址310000浙江省杭州市仓前街道龙潭C07C231/24(2006.01)路16号2幢3层C07C233/47(2006.01)(72)发明人张一平吴怡华C07D257/04(2006.01)(74)专利代理机构杭州云睿专利代理事务所A61P9/04(2006.01)(普通合伙)33254代理人张骁敏(51)Int.Cl.C07C51/09(2006.01)C07C27/02(2006.01)C07C51/00(2006.01)C07C59/84(2006.01)C07C227/18(2006.01)权利要求书3页说明书10页(54)发明名称一种沙库巴曲缬沙坦钠LCZ696的合成方法(57)摘要本发明公开了一种沙库巴曲缬沙坦钠LCZ696的合成方法，利用酶催化反应为核心基础：先用两种方案合成了了中间体化合物式4，然后利用化合物式4在转氨酶作用下完成不对称胺成路线如下所示：化得到化合物式7，再在烯烃还原酶的催化下进行高效不对称还原反应得到化合物式8；并在后续步骤中优化了LCZ696成品的合成方法，利用弱碱碳酸氢钠代替氢氧化钠并利用缬沙坦二钠盐参与成盐，可以最大限度减少沙库巴曲的水解杂质，提高终产品的纯度。该方法路线短，效率高，利用酶催化高效地得到高手性纯度的中间体，全程可以避免使用昂贵的金属催化剂，大大降低了工艺成本，提高了成品的纯度，整个工艺实验条件要求低，操作简单，收率高，适合工艺放大。合CN112174798ACN112174798A权利要求书1/3页1.沙库巴曲中间体化合物式4结构式如下：2.沙库巴曲中间体化合物式4的合成方法，其特征在于包括将化合物式1和1,1’-联苯4-甲醛2在有机碱的作用下缩合反应得到中间体化合物式3，然后一锅法碱解得到化合物式4；3.根据权利要求2所述的沙库巴曲中间体化合物式4的合成方法，其特征在于所述的缩合反应中有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、DABCO或哌啶；反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、氯苯、乙腈或1,4-二氧六环；碱解中碱选自氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾。4.沙库巴曲中间体化合物式4的合成方法，其特征在于包括将1,1’-联苯4-甲基氯化镁和化合物式5直接反应，并酸化得到中间体化合物式4；5.根据权利要求4所述的沙库巴曲中间体化合物式4的合成方法，其特征在于所述的直接反应中溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯；酸化的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、醋酸或三氟乙酸。6.沙库巴曲中间体化合物式9的酶催化合成方法，其特征在于包括如下步骤：(1)在转氨酶和辅酶作用下，在胺化试剂的存在下，将中间体化合物式4不对称胺化得到中间体化合物式7；2CN112174798A权利要求书2/3页(2)在还原酶和辅酶催化作用下，在还原剂的存在下，将化合物式7经不对称还原后得到化合物式8；(3)将化合物式8在盐酸乙醇溶液中酯化并成盐得到化合物式9；7.根据权利要求6所述的沙库巴曲中间体化合物式9的酶催化合成方法，其特征在于步骤(1)中的所述转氨酶为Aldrich商品化的ω-转氨酶；所述辅酶为5-磷酸吡哆醛；所述胺化试剂选自R/S-苯乙胺、异丙胺或L-甘氨酸；选择的反应体系为DMSO、丙酮、乙醇、异丙醇或水及它们的混合溶液；选择的缓冲剂为磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠；步骤(2)中所述的还原酶选自OYEs、OPR1或OPR3；所述辅酶为NADH或NADPH；所述还原剂选自葡萄糖或异丙醇；选择的反应体系为DMSO、丙酮、乙醇、异丙醇或水及它们的混合溶液；选择的缓冲剂为磷酸二氢钠、磷酸氢二钠或Tris·HCl。8.LCZ696的合成方法，包括如下步骤：(1)将化合物式9与丁二酸酐在碳酸氢钠的作用下完成开环酰胺化反应得到化合物式10；3CN112174798A权利要求书3/3页(2)将化合物式10与缬沙坦二钠11一起在合适的溶剂中结晶得到终产品LCZ696化合物式12；9.根据权利要求8所述的LCZ696的合成方法，其特征在于步骤(1)中所述的开环酰胺化反应中溶剂选自乙醇、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈；步骤(2)中所述的溶剂选自乙醇、丙酮或2-甲基四氢呋喃或它们之间的混合溶剂。4CN112174798A说明书1/10页一种沙库巴曲缬沙坦钠LCZ696的合