一种精异丙甲草胺的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110862303A(43)申请公布日2020.03.06(21)申请号201911094619.2C07C309/66(2006.01)(22)申请日2019.11.11C07C213/08(2006.01)C07C217/08(2006.01)(71)申请人上海科利生物医药有限公司C07C231/02(2006.01)地址200233上海市徐汇区桂平路333号6C07C233/88(2006.01)号楼801室(72)发明人李舸刘婷李海林苏宏文张建现彭自祥张明明(74)专利代理机构北京品源专利代理有限公司11332代理人巩克栋(51)Int.Cl.C07C41/03(2006.01)C07C43/13(2006.01)C07C303/28(2006.01)C07C309/73(2006.01)权利要求书3页说明书7页(54)发明名称一种精异丙甲草胺的制备方法(57)摘要本发明提供了一种精异丙甲草胺的制备方法，所述方法包括以下步骤：甲醇与(R)-环氧丙烷反应得到(R)-1-甲氧基-2-丙醇，使其与磺酰氯化合物反应得到式I所示化合物，式I所示化合物与2-甲基-6-乙基苯胺反应得到S-(-)-N-(R-甲基-2'-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺，再使其与氯乙酰氯发生反应，得到(S)-异丙甲草胺。本方法合成路线短，反应步骤少，避免使用昂贵的手性不对称氢化催化剂和高压、氢化的危险生产工序，简单实用，生产收率高，具有良好的工业化前景。CN110862303ACN110862303A权利要求书1/3页1.一种精异丙甲草胺的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：(1)甲醇与(R)-环氧丙烷反应得到(R)-1-甲氧基-2-丙醇，反应式如下：(2)步骤(1)得到的(R)-1-甲氧基-2-丙醇与磺酰氯化合物反应生成式I所示化合物，反应式如下：(3)步骤(2)得到的式I所示化合物与2-甲基-6-乙基苯胺反应得到S-(-)-N-(R-甲基-2'-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺，反应式如下：(4)步骤(3)得到的S-(-)-N-(R-甲基-2'-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺与氯乙酰氯发生反应，得到(S)-异丙甲草胺，反应式如下：其中R1为C1-C5烷基或者取代或未取代的苯基。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述甲醇与(R)-环氧丙烷的摩尔比为1.0:1.0-10.0:1.0，优选3.0:1.0-5.0:1.0。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应在碱性物质存在下进行；所述碱性物质优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯、氢氧化锂，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂或叔丁醇镁中的一种或至少两种的组合；优选地，所述碱性物质的用量为(R)-环氧丙烷质量的1-8％。4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应的温度为20℃-100℃，优选60℃-80℃；优选地，步骤(1)所述反应的时间为5-20小时，优选8-15小时。2CN110862303A权利要求书2/3页5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述磺酰氯化合物中，R1为甲基、对甲基苯基、间硝基苯苯基或对硝基苯基；优选地，步骤(2)所述(R)-1-甲氧基-2-丙醇再与磺酰氯化合物的摩尔比为1:0.8-1:3.0，优选1:1-1:1.2。6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述反应在碱性物质存在下进行，所述碱性物质优选三乙胺；优选地，所述碱性物质与(R)-1-甲氧基-2-丙醇的摩尔比为1.0:1.0-1.5:1.0；优选地，步骤(2)所述反应的溶剂为二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯或DMF中的任意一种或至少两种的组合；优选地，步骤(2)所述反应的温度为-10℃～40℃；优选地，步骤(2)所述反应的时间为3-10小时。7.根据权利要求1-6中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述式I所示化合物与2-甲基-6-乙基苯胺的摩尔比为0.8:1.0-3.0:1.0，优选1.0:1.0-1.5:1.0。8.根据权利要求1-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述反应在碱性物质存在下进行，所述碱性物质优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂或叔丁醇镁中的一种或至少两种的组合；优选地，步骤(3)所述反应的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯或DMF中的任意一种或至少两种的组合；优选地，步骤(3)所述反应的温度为30℃-100℃，优选50℃-80℃；优选地，步骤(3)所述反