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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111004206A(43)申请公布日2020.04.14(21)申请号201911272957.0(22)申请日2019.12.12(71)申请人苏州诚和医药化学有限公司地址215433江苏省苏州市太仓港港口开发区石化区石化路18号(72)发明人陈晓强(74)专利代理机构苏州市方略专利代理事务所(普通合伙)32267代理人朱智杰(51)Int.Cl.C07D317/68(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图2页(54)发明名称一种联苯双酯中间体的合成方法(57)摘要本发明属于化学制药领域,具体公开一种联苯双酯中间体的合成方法,以没食子酸为原料,与固体光气发生酯化反应保护邻二酚羟基,后双甲基化及脱保护,再经溴化、亚甲基化得到所述联苯双酯中间体。本发明所述的联苯双酯中间体的合成方法,采用光气保护邻二酚羟基,保护完全,反应条件温和、工艺简洁、便于操作。通过条件的探索和优化,产品收率和纯度高,且解决了硼砂保护法中的废水问题,无损环境,并且降低了后期工业废水的处理,最大限度地降低整体工艺的成产成本,具有极高的应用。CN111004206ACN111004206A权利要求书1/1页1.一种联苯双酯中间体的合成方法,其特征在于:以没食子酸为原料,与固体光气发生酯化反应保护邻二酚羟基,后双甲基化及脱保护,再经溴化、亚甲基化得到所述联苯双酯中间体。2.根据权利要求1所述的联苯双酯中间体的合成方法,其特征在于:包括以下步骤:S1碳酸酯的合成:将没食子酸、溶剂、三乙胺、碳酸钠、水加入反应装置,搅拌条件下控制温度10-15℃滴加光气溶液,加毕,于10-15℃保温1小时,静置分去上层水层,有机层浓缩至干,加入甲苯,搅拌30分钟,过滤,烘干得碳酸酯;S2甲基化物的合成:将碳酸酯、丙酮、碳酸钾加入反应装置,控制温度20-25℃滴加硫酸二甲酯,加毕,于20-25℃保温4-5小时,负压浓缩尽丙酮,加入水,升温至50±2℃保温2-3小时,冷却至5-10℃保温1小时,过滤,用水漂洗,烘干得甲基化物;S3溴化物的合成:将甲基化物、溶剂加入反应装置,控制温度30-35℃滴加溴素,加毕,浓缩回收溶剂,冷却至0-5℃,过滤,使用水漂洗,烘干得溴化物;S42-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成:将溴化物、DMF、碳酸钾、二碘甲烷加入反应装置,升温至90-100℃保温3小时,负压回收DMF后加入水,搅拌冷却至10-15℃,过滤,烘干得所述联苯双酯中间体。3.根据权利要求2所述的联苯双酯中间体的合成方法,其特征在于:步骤S1中,所述光气和没食子酸的摩尔比为1:2-3。4.根据权利要求2所述的联苯双酯中间体的合成方法,其特征在于:步骤S2中,所述碳酸酯、碳酸钾和硫酸二甲酯的摩尔比为1:2-2.5:2-2.5。5.根据权利要求2所述的联苯双酯中间体的合成方法,其特征在于:步骤S4中,所述甲基化物和溴素的摩尔比为1:1.1。6.根据权利要求2所述的联苯双酯中间体的合成方法,其特征在于:步骤S5中,所述溴化物和二碘甲烷的摩尔比为1:1.2。7.根据权利要求2所述的联苯双酯中间体的合成方法,其特征在于:步骤S1和S3中,所述溶剂为二氯甲烷。8.根据权利要求2所述的联苯双酯中间体的合成方法,其特征在于:所述光气溶液为47.2mmol的光气二氯甲烷溶液。9.根据权利要求2所述的联苯双酯中间体的合成方法,其特征在于:步骤S2中,使用冰水漂洗。2CN111004206A说明书1/4页一种联苯双酯中间体的合成方法技术领域[0001]本发明属于化学制药领域,具体涉及一种联苯双酯中间体的合成方法。背景技术[0002]联苯双酯(Biphenyldicarboxylate,DDB)是人工合成五味子丙素的中间产物,是研究中药五味子过程中发现的一种新药,临床用于慢性迁延性肝炎伴丙氨酸转氨酶(ALT)升高者,也可用于化学毒物、药物引起的ALT升高。[0003]CN86107486A公开了一种联苯双酯的合成方法,其关键中间体2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯目前工业化生产工艺是以没食子酸为原料,先在甲醇中酯化得到甲酯,然后硼砂保护下甲基化,再经溴化、环合得到目标中间体。化学方程式如图1所示。该方法采用硼砂保护甲基化过程中保护不完全,有多甲基化杂质产生,收率低,且产生大量含硼砂废水,较难处理,由于该方法主要存在下述缺点,严重制约工业化生产。发明内容[0004]发明目的:针对现有技术存在的不足,本发明提供一种联苯双酯中间体的合成方法,以没食子酸为原料,与固体光气发生酯化反应保护邻二酚羟基,后双甲基化及脱保护,再经溴化、亚甲基化得到所述联苯双酯中间体。[0005]进一步地,上述的联苯双酯中间体的合成方法