一种2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111018825A(43)申请公布日2020.04.17(21)申请号201911273143.9(22)申请日2019.12.12(71)申请人苏州诚和医药化学有限公司地址215433江苏省苏州市太仓港港口开发区石化区石化路18号(72)发明人陈晓强(74)专利代理机构苏州市方略专利代理事务所(普通合伙)32267代理人朱智杰(51)Int.Cl.C07D317/68(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图3页(54)发明名称一种2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法(57)摘要本发明属于化学制药领域，具体公开一种2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，以没食子酸为原料，与元甲酸三乙酯或元甲酸三甲酯发生酯化反应保护邻二酚羟基，后双甲基化及脱保护，再经溴化、亚甲基化得到所述2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯。本发明所述的2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，采用采用元甲酸三甲酯或元甲酸三乙酯保护邻二酚羟基，保护完全，反应条件温和、工艺简洁、便于操作。通过条件的探索和优化，产品收率和纯度高，且解决了硼砂保护法中的废水问题，无损环境，并且降低了后期工业废水的处理，最大限度地降低整体工艺的成产成本，具有极高的应用。CN111018825ACN111018825A权利要求书1/1页1.一种2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：以没食子酸为原料，与元甲酸三乙酯发生反应保护邻二酚羟基，后双甲基化及脱保护，再经溴化、亚甲基化得到所述2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯。2.根据权利要求1所述的2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤1）：将没食子酸、甲苯、元甲酸三乙酯、对甲苯磺酸加入反应瓶，氮气保护下升温至100-105℃回流保温8-10小时，冷却至0-5℃，过滤得原甲酸苯酯；步骤2）：将原甲酸苯酯、丙酮、碳酸钾加入反应瓶，控制温度20-25℃滴加硫酸二甲酯，加毕，于20-25℃保温4-5小时，负压浓缩尽丙酮，加入水，升温至50±2℃保温2-3小时，冷却至5-10℃保温1小时，过滤，使用水漂洗，烘干得甲基化物；步骤3）：将甲基化物、水加入反应瓶，加入盐酸，于20-25℃搅拌6-8小时反应完全，冷却至0-5℃，过滤，烘干得甲基化物；步骤4）：将甲基化物、二氯甲烷加入反应瓶，控制温度30-35℃滴加溴素，加毕，浓缩回收二氯甲烷，冷却至0-5℃，过滤，水漂洗，烘干得溴化物；步骤5）：将溴化物、DMF、碳酸钾、二碘甲烷加入反应装置，升温至90-100℃保温3小时，负压回收DMF后加入水，搅拌冷却至10-15℃，过滤，烘干得所述2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯。3.根据权利要求2所述的2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：所述步骤1）中没食子酸与元甲酸三乙酯的摩尔比为1:1.5-2。4.根据权利要求2所述的2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：所述步骤2）中原甲酸苯酯与碳酸钾和硫酸二甲酯的摩尔比为1:2:2。5.根据权利要求2所述的2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：所述步骤4）中甲基化物和溴素的摩尔比为1:1.1。6.根据权利要求2所述的2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：所述步骤5）中溴化物和二碘甲烷的摩尔比为1:1.2。7.根据权利要求2所述的2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：所述步骤1）中在氮气保护下升温。8.根据权利要求2所述的2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：所述步骤2）中使用冰水漂洗；所述步骤3）中盐酸为36%盐酸。9.根据权利要求2所述的2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：所述步骤3）中采用TLC分析反应是否完全。10.根据权利要求1-9任一项所述的2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：所述元甲酸三乙酯使用等摩尔量的元甲酸三甲酯替换。2CN111018825A说明书1/4页一种2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法技术领域[0001]本发明属于化学制药领域，具体涉及一种2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法。背景技术[0002]联苯双酯(Biphenyldicarboxylate，DDB)是人工合成五味子丙素的中间产物，是研究中药五味子过程中发现