反式-1,2-环己烷二甲醇的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111073914A(43)申请公布日2020.04.28(21)申请号202010005136.7(22)申请日2020.01.03(71)申请人江苏威凯尔医药科技有限公司地址211800江苏省南京市浦口经济技术开发区万寿路15号(72)发明人周西朋陈涛秦小飞阳军龚彦春刘永强(51)Int.Cl.C12P7/62(2006.01)C07C29/147(2006.01)C07C31/27(2006.01)权利要求书2页说明书8页附图2页(54)发明名称反式-1,2-环己烷二甲醇的制备方法(57)摘要本发明涉及反式-1,2-环己烷二甲醇的制备方法，经酯化、酶水解、水解、酯化、还原步骤得到，其中酶水解步骤用大肠杆菌水解酶或酿酒酵母水解酶，得到的光学纯的式IV化合物ee值、收率远远高于化学拆分方法，且不会产生大量废液，利于环保。CN111073914ACN111073914A权利要求书1/2页1.式IV表示的化合物的制备方法：其包含在磷酸盐缓冲溶液中用酶处理由下式III表示的化合物，其中R选自C1-6烷基或C3-6环烷基，所述的酶选自米曲霉NCBIID:5993307表达的大肠杆菌水解酶或酿酒酵母水解酶。2.根据权利要求1所述的方法，所述的磷酸盐缓冲液选自磷酸钾缓冲盐、磷酸钠缓冲盐或Tris-HCl缓冲液。3.根据权利要求1所述的方法，所述的R选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。4.根据权利要求1所述的方法，所述的酶选自米曲霉NCBIID:5993307表达的酿酒酵母水解酶。5.根据权利要求1所述的方法，酶反应温度为20～40℃，pH为7～8。6.根据权利要求1所述的方法，酶与式III化合物的质量比为1：1～5，式III化合物的浓度为10～150g/L。7.式I化合物的制备方法，包括以下步骤：(1)顺式六氢苯酐与ROH在酸性条件下发生酯化反应得化合物III，所述的R选自C1-6烷基或C3-6环烷基；(2)将化合物III、磷酸盐缓冲液和酶混合，经过酶水解反应得到化合物IV；(3)化合物IV在碱性条件下经水解反应得到化合物V；(4)化合物V在酸性条件下，与甲醇发生酯化反应得到化合物VI；2CN111073914A权利要求书2/2页(5)将化合物VI在还原剂作用下发生反应得到化合物I。8.根据权利要求7所述的方法，步骤(1)和步骤(4)中所述的酸选自硫酸、磷酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。9.根据权利要求7所述的方法，步骤(2)所述的酶选自米曲霉NCBIID:5993307表达的大肠杆菌水解酶或酿酒酵母水解酶，所述的磷酸盐缓冲液选自磷酸钾缓冲盐、磷酸钠缓冲盐或Tris-HCl缓冲液。10.根据权利要求7所述的方法，步骤(3)所述的碱选自甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠或氢氧化钾。11.根据权利要求7所述的方法，步骤(5)所述的还原剂选自硼氢化钠或氢化铝锂。3CN111073914A说明书1/8页反式-1,2-环己烷二甲醇的制备方法技术领域[0001]本发明涉及医药中间体领域，特别是涉及(1R,2R)-1,2-环己烷二甲醇的制备方法。背景技术[0002]盐酸鲁拉西酮是一种非典型抗精神病药，对5-羟色胺受体和多巴胺D2受体均有高度亲和力，对精神病患者的阳性和阴性症状均具有显著疗效，且本品的锥体外系症状(EPS)非常低，对于治疗有认知功能障碍的精神病患者有非常好的疗效。[0003](1R,2R)-1,2-环己烷二甲醇是用于合成盐酸鲁拉西酮的关键中间体，其结构如下：[0004][0005]JP2004224764A公布了其制备方法：以顺式六氢苯酐为原料，经酸化水解得特定羧酸，特定羧酸经手性胺试剂拆分，再经酯化和还原得到(1R,2R)-1,2-环己烷二甲醇，路线如下：[0006][0007]该方法中手性胺拆分收率比较低，JP2004224764A专利实施例1、实施例3报道的经拆分、酸化后收率仅35％。参照该法制得的(1R,2R)-1,2-环己烷二甲醇光学纯度也不够高，ee值仅为98.5％，且该法会产生大量废液，不利于环保及实际的生产应用。发明内容[0008]为解决现有技术中制备(1R,2R)-1,2-环己烷二甲醇过程中存在的拆分收率低，光化学纯度不高，产生大量废液等问题，本发明提供了一种包含生物酶手性催化技术在内的技术路线，与现有技术路线相比，该方法的产物得率高、光学选择性号且环境友好。[0009]本发明提供一种式IV表示的化合物的制备方法：[0010][0011]其包含在磷酸盐缓冲溶液中用酶处理由下式III表示的化合物，4CN111073914A说明书2/8页[0012][0013]其中R为C1-6烷基或C3-6环烷基，所述的酶选自米曲霉NCB