去亚甲基小檗碱的制备方法及其应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111116578A(43)申请公布日2020.05.08(21)申请号201911370091.7(22)申请日2019.12.26(71)申请人深圳市老年医学研究所地址518028广东省深圳市福田区笋岗西路2008号申请人吴正治(72)发明人陶成吴正治陈健梁少瑜刘展艳刘洁人(74)专利代理机构北京华智则铭知识产权代理有限公司11573代理人孟杰(51)Int.Cl.C07D455/03(2006.01)A61P25/16(2006.01)权利要求书1页说明书3页附图1页(54)发明名称去亚甲基小檗碱的制备方法及其应用(57)摘要本发明公开了一种去亚甲基小檗碱的制备方法及其应用，所述制备方法，包括以下步骤：取盐酸小檗碱加入二甲苯中，然后再加入三氟甲磺酸，室温搅拌进行反应，之后加入盐酸至不再产生黄色沉淀，抽滤反应液，将得到的沉淀进行洗涤，洗涤后的沉淀用乙醇重结晶，然后通过强碱型阴离子交换树脂转化为盐酸盐，浓缩后得到黄色固体去亚甲基小檗碱。本发明实现了去亚甲基小檗碱的高效制备，合成路线收率高，条件温和，并且所用试剂毒性较小成本低、分离纯化简单方便、可用于大量制备。本发明还首次发现去亚甲基小檗碱具有抑制MAO-B酶活性的作用，表明在防治帕金森病及其他MAO-B酶活性异常引起疾病方面，去亚甲基小檗碱还具有开发潜力。CN111116578ACN111116578A权利要求书1/1页1.一种去亚甲基小檗碱的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：取盐酸小檗碱加入二甲苯中，然后再加入三氟甲磺酸，室温搅拌进行反应，之后加入盐酸至不再产生黄色沉淀，抽滤反应液，将得到的沉淀进行洗涤，洗涤后的沉淀用乙醇重结晶，将得到的结晶溶解后通过强碱型阴离子交换树脂转化为盐酸盐，浓缩后得到黄色固体去亚甲基小檗碱。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述盐酸小檗碱的用量为0.54mol，所述三氟甲磺酸的用量为3.17mmol。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述室温搅拌30min。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，于0℃加入1M的盐酸至不再产生黄色沉淀。5.去亚甲基小檗碱在制备MAO-B酶抑制药物中的应用。6.去亚甲基小檗碱在制备治疗帕金森病药物中的应用。2CN111116578A说明书1/3页去亚甲基小檗碱的制备方法及其应用技术领域[0001]本发明涉及药物技术领域，特别涉及一种去亚甲基小檗碱的制备方法及其应用。背景技术[0002]1966年，Cava课题组首次报道了从盐酸小檗碱到去亚甲基小檗碱的化学转化(J.Org.Chem.1967,32,1640–1641)。从小檗碱出发，在60％硫酸和间苯三酚的作用下，脱去亚甲基保护，得到去亚甲基小檗碱。由于产物去亚甲基小檗碱在反应体系中非常不稳定，因此收率非常不稳定，反应最理想时，收率可以达到30％，并且反应较难重复，经常得不到产物或者收率很低(低于10％)。[0003]在随后的长达半个世纪的研究中，去亚甲基小檗碱的合成工艺一直没有突破，国内已有文献报道对于该转化的优化，金伟平(巴马汀的制备方法CN100999622B)报道的方法需要使用大量的浓盐酸，反应条件剧烈，可控性差，不适用于工业生产。相比于盐酸小檗碱的市场售价为700元/千克，最大包装的去亚甲基小檗碱的市场售价为2090元/10mg，这也说明去亚甲基小檗碱的制备难度很大。[0004]近年来，关于盐酸小檗碱的生物学研究引起了广泛的关注，而关于去亚甲基小檗碱的研究却十分稀少，主要由于去亚甲基小檗碱极难分离和制备，导致难以开展相关的生物学研究。关于去亚甲基小檗碱的生物活性研究比较少，仅在防治肝纤维化和脂肪肝方面有报道，但在抑制MAO-B酶活防治帕金森病方面尚无报道。发明内容[0005]为了解决现有技术的问题，本发明实施例提供了一种去亚甲基小檗碱的制备方法及其应用。所述技术方案如下：[0006]第一方面，一种去亚甲基小檗碱的制备方法，包括以下步骤：[0007]取盐酸小檗碱加入二甲苯中，然后再加入三氟甲磺酸，室温搅拌进行反应，之后加入盐酸至不再产生黄色沉淀，抽滤反应液，将得到的沉淀进行洗涤，洗涤后的沉淀用乙醇重结晶，然后通过强碱型阴离子交换树脂转化为盐酸盐，浓缩后得到黄色固体去亚甲基小檗碱。[0008]进一步的，所述盐酸小檗碱的用量为0.54mol，所述三氟甲磺酸的用量为3.17mmol。[0009]进一步的，所述室温搅拌30min。[0010]进一步的，于0℃加入1M的盐酸至不再产生黄色沉淀。[0011]第二方面，一种去亚甲基小檗碱在制备MAO-B酶抑制药物中的应用。[0012]第三方面，一种去亚甲基小檗碱在制备治疗帕金森病药物中的应用。[0013]本发明实施例提供的技