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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113004330A(43)申请公布日2021.06.22(21)申请号202010852682.4(22)申请日2020.08.22(71)申请人齐鲁制药有限公司地址250100山东省济南市高新区新泺大街317号(72)发明人张占涛张勇李书彬范传文林栋(51)Int.Cl.C07F9/6561(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称一种高纯度瑞德西韦的制备方法(57)摘要本申请属于药物化学领域,具体涉及一种式I所示化合物瑞德西韦的制备方法。该方法操作简便、反应条件温和、副反应少、收率高、纯度高,降低了成本和操作风险,环境友好,非常适用于规模化工业化生产。CN113004330ACN113004330A权利要求书1/1页1.一种式I所示化合物瑞德西韦的制备方法,其特征在于,化合物A-1在卤化铜作用下,脱丙酮叉保护基,得到瑞德西韦:2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,包括以下反应步骤:(1)将化合物A-1以及反应溶剂加入到反应瓶中,搅拌至溶解;(2)向反应瓶中加入卤化铜,升温,反应;(3)反应完成后,经分液、洗涤、干燥、浓缩,得到瑞德西韦。3.根据权利要求2所述的制备方法,其中步骤(1)中的所述溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。4.根据权利要求2所述的制备方法,其中步骤(1)中的所述溶剂选自乙腈。5.根据权利要求2所述的制备方法,其中步骤(2)中的所述卤化铜选自氯化铜、溴化铜、碘化铜中的一种或多种。6.根据权利要求2所述的制备方法,其中步骤(2)中的所述卤化铜选自氯化铜。7.根据权利要求2所述的制备方法,其中步骤(1)中化合物A-1与步骤(2)中卤化铜的摩尔比为1:1~50。8.根据权利要求2所述的制备方法,其中步骤(1)中化合物A-1与步骤(2)中卤化铜的摩尔比为1:2~20。9.根据权利要求2所述的制备方法,其中步骤(1)中化合物A-1与步骤(2)中卤化铜的摩尔比为1:3~12。10.根据权利要求2所述的制备方法,其中步骤(2)中,反应温度为20~100℃,优选40~80℃,更优选55~65℃;反应时间为1~10小时,优选3~4小时。2CN113004330A说明书1/5页一种高纯度瑞德西韦的制备方法技术领域[0001]本申请属于药物化学领域,具体涉及一种高纯度瑞德西韦的制备方法。背景技术[0002]瑞德西韦(Remdesivir,式I),是吉利德化学在研药品。瑞德西韦是一种核苷类似物,具有抗病毒活性,在HAE细胞中,对ARS-CoV和MERS-CoV的EC50值为74nM,在延迟脑肿瘤细胞中,对鼠肝炎病毒的EC50值为30nM。[0003][0004]目前,瑞德西韦的合成工艺,主要有两条路线,具体如下:[0005]路线1:原研厂家吉利德的专利W02016069826报道的路线:以(3R,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇为起始原料,经氧化、加成、取代、拆分、脱苄、保护、取代,最后拆分得到瑞德西韦。该路线选择性较差,通过手性柱进行纯化,不适合工业化生产。[0006][0007]路线2:《Nature》2016年(WarrenTK,JordanR,LoMK,etal.TherapeuticefficacyofthesmallmoleculeGS-5734againstEbolavirusinrhesusmonkeys[J].Nature,2016,531(7594):381-385.)报道了第二代合成方法,实验室可放大到百克级。共6步反应,收率分别为40%、85%、86%、90%、70%和69%。该路线是对路线1进行了优化,在氰基取代步骤时,通过加入三氟甲磺酸使得到的产物异构体比例为95:5,三氟甲磺酸大3CN113004330A说明书2/5页大提高了希望的β-anomer的比例,后续通过重结晶可以进一步提高手性纯度。[0008][0009]现有技术中,脱丙酮叉保护基均采用酸性试剂,如专利US20160122374,US20170071964,CN111171078等报道采用盐酸,甲酸,醋酸等酸性试剂脱丙酮叉保护。酸性试剂条件下脱保护,反应的副产物较多,产生了大量的降解杂质A以及杂质B,产品不易纯化,导致终产品瑞德西韦纯度不高,路线收率低。除此之外,这些酸性试剂对设备腐蚀严重,大量的酸性废液不易处理,污染环境,环境不友好。[0010]发明内容[0011]针对现有技术存在的缺陷,发明人经过大量的试验研究,提供了一种新的瑞德西韦制备方法,该方法操作简便、反应条件温和,有效控制了杂质A与杂质B的含量,制备得到的瑞德西韦纯度好,收率高,路线成本低,环境友好,适