一种多取代哌啶类化合物的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111269172A(43)申请公布日2020.06.12(21)申请号201911255998.9(22)申请日2019.12.11(71)申请人山东达因海洋生物制药股份有限公司地址264300山东省威海市荣成市富源南路18号申请人北京达因高科儿童药物研究院有限公司(72)发明人颜世强何淑旺王文笙景亚军刘长涛(51)Int.Cl.C07D211/78(2006.01)C07D409/14(2006.01)权利要求书1页说明书8页(54)发明名称一种多取代哌啶类化合物的制备方法(57)摘要本发明提供了一种多取代哌啶类化合物的制备方法。该方法以β-酮酸酯及胺为原料，首先加入糖精搅拌，然后再加入取代芳香醛，得到相应的多取代哌啶类化合物。本发明的方法条件温和、易于操作，所用原料廉价、收率较高，具有广泛的应用前景。CN111269172ACN111269172A权利要求书1/1页1.一种多取代哌啶类化合物的制备方法，其特征在于由β-酮酸酯、胺及取代芳香醛制备，以β-酮酸酯及胺为原料，首先加入糖精搅拌，然后再加入取代芳香醛，得到相应的多取代哌啶类化合物。2.如权利要求1所述的多取代哌啶类化合物的制备方法，其特征在于，反应路线如下，其中，R1选自H、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、取代基取代或未取代的C5-C20芳基、取代基取代或未取代的C5-C20杂芳基；R2选自取代基取代或未取代的C1-C20烷基、取代基取代或未取代的C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、取代基取代或未取代的C5-C20芳基，取代基取代或未取代的C5-C20杂芳基；R3选自取代基取代或未取代的C1-C20烷基；所述取代基选自C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、卤素、C5-C20芳基或C5-C20杂芳基。3.如权利要求2所述的多取代哌啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述烷基选自甲基、乙基；所述烷氧基选自甲氧基、乙氧基；所述卤素选自F、Cl、Br、I；所述芳基选自苯基、萘基；所述杂芳基选自噻吩基。4.如权利要求2所述的多取代哌啶类化合物的制备方法，其特征在于，其中，R1选自4-甲氧基苯基、苯基、4-甲基苯基、2-氟苯基、2-氟苯基、4-氯苯基、1-萘基、2-噻吩基；R2选自苯基、4-甲氧基苯及、4-氯苯基、苄基、正丁基；R3选自甲基或乙基。5.如权利要求1所述的多取代哌啶类化合物的制备方法，其特征在于，其中糖精与β-酮酸酯的摩尔比为0.01：1－1：1。6.如权利要求1所述的多取代哌啶类化合物的制备方法，其特征在于，其中胺与β-酮酸酯的摩尔比为1：1－5：1。7.如权利要求1所述的多取代哌啶类化合物的制备方法，其特征在于，其中取代芳香醛与β-酮酸酯的摩尔比为1：1－5：1。8.如权利要求1所述的多取代哌啶类化合物的制备方法，其特征在于，所用溶剂为醇类、醚类、烃类、酮类或由它们组成的混合物。9.如权利要求1所述的多取代哌啶类化合物的制备方法，其特征在于，反应温度为0－150摄氏度。10.如权利要求1所述的多取代哌啶类化合物的制备方法，其特征在于，反应时间为0.5－48小时。2CN111269172A说明书1/8页一种多取代哌啶类化合物的制备方法技术领域[0001]本发明属于精细化工产品的制备、药物中间体的合成领域，具体涉及利用β-酮酸酯、胺及取代芳香醛制备多取代哌啶类化合物的一种新方法。背景技术[0002]邻苯甲酰磺酰亚胺(Saccharin),俗称糖精,是我国工业化产量较大的人工合成甜味剂，它在我国食品工业中起着重要作用。糖精用途极为广泛,其主要用作食品添加剂,饲料添加剂,也可以用作肥料等多个领域。[0003]哌啶母核在天然产物，尤其是生物碱中广泛存在。如具有多种生物活性的石蒜碱即为哌啶类化合物。文献报道，合成的哌啶类化合物具有抗炎、抗菌、抗疟、抗惊厥、抗肿瘤等多样生物活性。目前已上市药物如氟哌利多、他唑美林、多奈哌齐，那拉曲坦以及利培酮等均为哌啶类化合物。[0004]哌啶类化合物的合成方法较多，其中以1分子的β-酮酸酯、2分子的胺以及2分子的醛为原料，采用“一锅法”合成多取代哌啶类化合物的应用较为广泛。目前以1分子的β-酮酸酯、2分子的胺以及2分子的醛为原料，采用“一锅法”合成多取代哌啶类化合物所用的催化剂大多为酸性催化剂。如有机酸：酒石酸(Aboonajmi,J.etAl.Res.Chem.Intermed.2015,41,8057-8065)；柠檬酸(Madanifar,Z.etal.Res.Chem.Intermed.2015,41,9863-9869)；PSSA(Mulik,A.etal.Res.Chem.Intermed.2017,43,729-736)；二水合草酸(Sa