一种取代吡咯并嘧啶中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111303160A(43)申请公布日2020.06.19(21)申请号202010287818.1(22)申请日2020.04.14(71)申请人天津法莫西医药科技有限公司地址300000天津市西青区李七庄街秀川路10号秀川国际B507(72)发明人何磊李国伟田东奎(74)专利代理机构天津睿勤专利代理事务所(普通合伙)12225代理人孟福成(51)Int.Cl.C07D487/04(2006.01)权利要求书2页说明书5页(54)发明名称一种取代吡咯并嘧啶中间体的制备方法(57)摘要本发明涉及化学合成技术领域，具体涉一种取代吡咯并嘧啶中间体的制备方法。所述方法以对甲基苯乙酮为起始原料，经NBS溴代，与3-脒基丙酸乙酯盐酸盐关环，再经甲酰胺关环、氯代试剂氯代得到取代吡咯并嘧啶中间体。本发明避免使用了重金属催化的C-C偶联反应，原料廉价易得，操作简单，降低了成本，提高了产品收率，适合工业化生产。CN111303160ACN111303160A权利要求书1/2页1.一种取代吡咯并嘧啶中间体的制备方法，其特征在于，合成路线如下：具体包括以下步骤：(1)在硫酸作用下，起始原料4-甲基苯乙酮和NBS在有机溶剂A中进行溴代反应得到式I所示化合物2-溴-4′-甲基苯乙酮；(2)在碱性条件下，式I所示化合物与3-脒基丙酸乙酯盐酸盐或乙酸盐在有机溶剂B中进行分子间加成环化缩合得到式II所示化合物2-氨基-5-对甲基苯基-1H吡咯-3-羧酸乙酯；(3)将式II所示化合物溶于溶剂甲酰胺中，并以DMF和甲酸溶液为催化剂，搅拌加热至反应结束得到式III所示化合物6-对甲基苯基-7H-吡咯[2，3-d]并嘧啶-4-醇；(4)将式III所示化合物与氯代试剂反应得到式IV所示化合物4-氯-6-对甲基苯基-7H-吡咯[2，3-d]并嘧啶。2.根据权利要求1所述的一种取代吡咯并嘧啶中间体的制备方法，其特征在于，还包括以下合成路线：具体步骤为：(a)将式IV所示的化合物在碱性条件下与保护试剂发生取代反应得到式V所示化合物；(b)在浓硫酸作用下，将式V所示化合物与NBS进行溴代反应得到式VI所示化合物。3.根据权利要求1或2所述的一种取代吡咯并嘧啶中间体的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，所用硫酸为浓硫酸，原料4-甲基苯乙酮与浓硫酸的用量质量比为1∶0.2-1∶1，原料4-甲基苯乙酮与NBS的摩尔比为1∶1-1∶3；所述溶剂A为二氯甲烷、四氯化碳、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的一种。4.根据权利要求1或2所述的一种取代吡咯并嘧啶中间体的制备方法，其特征在于，在所述步骤(2)中，有机溶剂B为乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙腈、1，4-二氧六环、DMF中的一种，所用碱为乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、LiHDMS或LDA中的一种。2CN111303160A权利要求书2/2页5.根据权利要求1或2所述的一种取代吡咯并嘧啶中间体的制备方法，其特征在于，在所述步骤(2)中，式I所示化合物、3-脒基丙酸乙酯盐酸盐或乙酸盐与碱的投料摩尔比为1∶(1.0-3.0)∶(1.0-3.0)。6.根据权利要求1或2所述的一种取代吡咯并嘧啶中间体的制备方法，其特征在于，在所述步骤(3)中，式II所示化合物与溶剂甲酰胺的质量比为1∶3-1∶10，所述甲酸溶液的质量浓度为88％，式II所示化合物、催化剂DMF、88％甲酸溶液的质量比为1∶(0.5-2.0)∶(0.1-1.0)。7.根据权利要求1或2所述的一种取代吡咯并嘧啶中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)具体为：将式III所示化合物加入到作为反应溶剂的氯代试剂中，搅拌加热回流至反应结束，所述的氯代试剂为三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷；所述式III所示化合物与氯代试剂的投料质量比为1∶5-1∶20。8.根据权利要求2所述的一种取代吡咯并嘧啶中间体的制备方法，其特征在于，在所述步骤(a)中，保护试剂的保护基团为SEM、叔丁氧羰基、苄基、苄氧羰基、甲磺酰基、特戊酰基或苯甲酰基中的一种。9.根据权利要求2所述的一种取代吡咯并嘧啶中间体的制备方法，其特征在于，在所述步骤(a)中，所用碱为氢氧化钠或氢化钠或叔丁醇钾或LiHDMS或LDA；式IV所示化合物与保护试剂、所用碱的投料摩尔比为1∶(1-3)∶(1-3)；体系反应温度控制为0-5℃。10.根据权利要求2所述的一种取代吡咯并嘧啶中间体的制备方法，其特征在于，在所述步骤(b)中，式V所示化合物与浓硫酸的投料质量比为1∶0.1-1∶1，式V所示化合物与NBS的摩尔比为1∶1-1∶2；所用浓硫酸通过滴加的方式加入到式V所示化合物、NBS以及有机溶剂的混合体系中，体系温度控制在25℃以下。3CN111303160A说明书1