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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112592307A(43)申请公布日2021.04.02(21)申请号202110213208.1(22)申请日2021.02.26(71)申请人上海翰森生物医药科技有限公司地址201203上海市浦东新区自由贸易试验区金科路3728号11幢申请人江苏豪森药业集团有限公司常州恒邦药业有限公司(72)发明人邹国勇曹金游军辉王磊刘建平(74)专利代理机构上海弼兴律师事务所31283代理人王卫彬何敏清(51)Int.Cl.C07D209/34(2006.01)权利要求书1页说明书6页附图5页(54)发明名称一种尼达尼布中间体的制备方法(57)摘要本发明涉及一种尼达尼布中间体的制备方法。通过使用适宜当量的乙酸酐和/或溶剂及其用量,由2‑氧化吲哚‑6‑甲酸甲酯制备尼达尼布中间体,该方法不仅提高产品收率,还可有效控制杂质的含量,保证药品质量;。CN112592307ACN112592307A权利要求书1/1页1.一种尼达尼布中间体的制备方法,包括如下步骤:在有机溶剂中,式I化合物、原苯甲酸三烷酯和乙酸酐反应,其中,原苯甲酸三烷酯选自原苯甲酸三甲酯或原苯甲酸三乙酯,R1选自甲基或乙基,式I化合物与乙酸酐的摩尔比为1:2‑1:3;有机溶剂选自二甲苯、N,N‑二甲基甲酰胺和异丙醚中的一种或多种;。2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,式I化合物与乙酸酐的摩尔比为1:3。3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,反应温度为60~130℃。4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,反应温度为100~130℃。5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,反应温度为110~120℃。6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,有机溶剂选自二甲苯和/或N,N‑二甲基甲酰胺。7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,有机溶剂为二甲苯。8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,式I化合物与有机溶剂的质量体积比为1:5‑1:20。9.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,式I化合物与有机溶剂的质量体积比为1:10。2CN112592307A说明书1/6页一种尼达尼布中间体的制备方法技术领域[0001]本发明涉及医药化工领域,具体涉及一种尼达尼布中间体的制备方法。背景技术[0002]乙磺酸尼达尼布化学名为1H‑吲哚‑6‑羧酸,2,3‑二氢‑3‑[[[4‑[甲基[(4‑甲基‑1‑哌嗪基)乙酰基]氨基]苯基]氨基]苯基亚甲基]‑2‑氧‑,甲酯,(3Z)‑,乙磺酸盐(1:1)。商品名称:维加特®/Ofev®,其结构式如下:乙磺酸尼达尼布是一种用于治疗特发性肺纤维化(IPF)的三重血管激酶抑制剂,可通过抑制与特发性肺纤维化的发病机制相关的生长因子受体而起作用。[0003]目前国际上公开的乙磺酸尼达尼布制备方法有多种,其中式II或式III化合物是合成乙磺酸尼达尼布的重要中间体,以下现有技术报道了制备该中间体的方法:1.贝林格尔英格海姆法玛公司于2000年公开的中国专利CN1391557A中提出了一种制备尼达尼布中间体及其类似物的方法,采用一锅法合成1‑乙酰基‑3‑(甲氧基(苯基)亚甲基)‑2‑氧代二氢吲哚‑6‑甲酸甲酯。通过将2‑氧代吲哚‑6‑甲酸乙酯、原苯甲酸三乙酯和20.4当量的乙酸酐在110℃条件下反应4小时制备得到,摩尔收率61%。[0004]2.GeraldJ.Roth等人于2009年(J.Med.Chem.,2009,52,4466‑4480)提出了两种制备尼达尼布中间体及其类似物的方法,首先采用分步法合成,即第一步在2‑氧代吲3CN112592307A说明书2/6页哚‑6‑甲酸甲酯与17.4当量乙酸酐的条件下,130℃反应8小时,分离出1‑乙酰基‑2‑氧代吲哚‑6‑甲酸甲酯,摩尔收率73%,然后将其进一步与原苯甲酸三甲酯在20.4当量乙酸酐中在120℃反应6小时,可以得到1‑乙酰基‑3‑(乙氧基(苯基)亚甲基)‑2‑氧代二氢吲哚‑6‑甲酸甲酯,但其类似物摩尔收率才达到56%。[0005]上述两种制备方法,均使用过量的乙酸酐,且摩尔收率低。同时,本发明人在研究过程中发现,采用上述方法制备所得的样品中杂质1和杂质2的含量分别为1%和5%左右,杂质含量高,影响药品质量。[0006]3.瑞阳制药公司于2016年公开的中国专利CN106748961A中提出了一条改进的工艺路线,同样采用一锅法,将2‑氧代吲哚‑6‑甲酸甲酯加入甲苯中,再添加原苯甲酸三甲酯和4.4当量的乙酸酐在120‑125℃条件下反应5小时制备得到1‑乙酰基‑3‑(甲氧基(苯基)亚甲基)‑2‑氧代二氢吲哚‑6‑甲酸甲酯,摩尔收率仅48.9%。[0007]该工艺采用甲苯为溶剂,相应减少了乙酸酐的用