2-(氨甲基)-N,N-二乙基-1-苯基环丙烷甲酰胺及其盐的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111362824A(43)申请公布日2020.07.03(21)申请号201811593395.5(22)申请日2018.12.25(71)申请人四川科瑞德制药股份有限公司地址646100四川省泸州市泸县泸州国家高新区医药产业园(72)发明人阳海黄正功余麟庆赵理刘卫国龙道兵陈刚(74)专利代理机构成都高远知识产权代理事务所(普通合伙)51222代理人李高峡张娟(51)Int.Cl.C07C231/12(2006.01)C07C237/24(2006.01)权利要求书2页说明书7页(54)发明名称2-(氨甲基)-N,N-二乙基-1-苯基环丙烷甲酰胺及其盐的制备方法(57)摘要本发明提供了一种新的制备2-(氨甲基)-N,N-二乙基-1-苯基环丙烷甲酰胺(米那普仑)及其盐的方法，将具有式(I)结构的化合物利用还原剂还原，得到具有式(II)结构的米那普仑，将米那普仑成盐，得到盐酸米那普仑。本发明提供的方法有效地控制了杂质的生成，大大提高了产品的收率和纯度，具有环保、安全、经济的特点，适用于工业化生产，具有广阔的市场应用前景。CN111362824ACN111362824A权利要求书1/2页1.一种2-(氨甲基)-N,N-二乙基-1-苯基环丙烷甲酰胺的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：A、取化合物(I)，在溶剂中、还原剂存在下反应，得到混合液；B、向A步骤得到的混合液中加入酸反应，反应液经纯化，得到具有式(II)结构的米那普仑；所述式(I)的结构式为：式(II)的结构式为：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：A步骤中所述溶剂为有机溶剂和水的混合溶剂；和/或，A步骤中所述混合溶剂与化合物(I)的体积质量比为5：1～20:1mL/g，优选8:1～15:1mL/g；和/或，A步骤中所述还原剂为硼氢化物；优选地，所述硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠中的一种或几种；和/或，A步骤中所述还原剂与化合物(I)的摩尔比为1：1～5:1，优选1.1：1～3:1；和/或，A步骤中所述反应温度为30℃至回流温度，优选40℃至回流温度。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂选自醇类，酰胺类，腈类，醚类；优选地，所述有机溶剂选自甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，乙二醇，正丁醇，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，乙腈，四氢呋喃中的一种或几种。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂与水的体积比为1：1～30:1，优选3:1～15:1。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：B步骤中所述酸选自盐酸、硫酸、醋酸、磷酸、高氯酸中的一种或几种，优选盐酸；和/或，所述B步骤反应温度为40℃至回流，优选60℃至回流；和/或，所述B步骤反应时间为1～5小时，优选2～3小时。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：B步骤中所述纯化步骤如下：(1)、反应液经减压浓缩除去有机溶剂，降温析出固体，固液分离；(2)、取(1)步骤分离出的液体，用有机溶剂a萃取后，取水层，用氢氧化钠溶液调节pH至碱性；(3)、取(2)步骤所得液体，用有机溶剂b萃取后，取有机层，减压浓缩，得到式(II)所示米那普仑。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂a选自乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯，甲苯，二氯甲烷，甲基叔丁基醚中的一种或几种；所述有机溶剂b选自乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯，甲苯，二氯甲烷，甲基叔丁基醚中的一种或几种。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述方法还包括将式(II)化合物加入到有机溶剂c中，再加入氯化氢的醇类溶剂反应，得到式(III)化合物的步骤；所述式(III)2CN111362824A权利要求书2/2页的结构式为：9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂c为酯类和醇类溶剂组成的混合溶剂，优选乙酸异丙酯和异丙醇组成的混合溶剂；和/或，所述氯化氢的醇类溶剂选自C1～C4的醇类溶剂，优选甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇。10.根据权利要求1-9所述的方法，其特征在于：所述方法还可用于米那普仑手性异构体及其药学上可接受的盐的制备中，所述米那普仑异构体结构如式(IV)、式(V)所示；所述式(IV)的结构式为所述式(V)的结构式为3CN111362824A说明书1/7页2-(氨甲基)-N,N-二乙基-1-苯基环丙烷甲酰胺及其盐的制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种2-(氨甲基)-N,N-二乙基-1-苯基环丙烷甲酰胺及其盐的制备方法。背景技术[0002]米那普仑(Milnacipran)是一种新型的特异性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(