贝达喹啉及其中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111606850A(43)申请公布日2020.09.01(21)申请号202010643243.2(22)申请日2020.07.07(71)申请人安徽贝克生物制药有限公司地址230088安徽省合肥市高新区红枫路30号(72)发明人郑国君王亚平郭立新王志邦王哲陈小峰裴冉冉胡凯凯高亮高鹏鹏张法魁刘安友(51)Int.Cl.C07D215/227(2006.01)C07D401/04(2006.01)权利要求书2页说明书14页(54)发明名称贝达喹啉及其中间体的制备方法(57)摘要本发明公开了一种贝达喹啉消旋体的制备方法及所使用的关键中间体化合物。本发明的制备贝达喹啉消旋体的方法改变了现有工艺的超低温反应，将原来工业上不容易实现的超低温反应在常规温度下进行，使大规模产业化成为可能。此外，本发明的方法大大提高了反应底物的转化率，提高了反应收率，使产品更容易结晶纯化，同时降低了生产成本。CN111606850ACN111606850A权利要求书1/2页1.一种式X所示的贝达喹啉消旋体的制备方法，其包括以下步骤：步骤g)：使式IX所示化合物与溴化铜或溴化亚铜反应得到式X所示的贝达喹啉消旋体，2.根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤g)的反应在亚硝基叔丁酯或亚硝酸异戊酯的存在下进行；优选地，其中式IX所示化合物1-(6-氨基-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇与亚硝基叔丁酯或亚硝酸异戊酯及溴化铜或溴化亚铜的摩尔比为1:(1～3):(1～3)，优选为1:1.5:2。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其在步骤g)之前还包括步骤f)：使式VIII所示化合物1-(6-(N,N-二苄基氨基)-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇在Pd/C催化下加氢条件下反应得到式IX所示的化合物；4.根据权利要求3所述的制备方法，其在步骤f)之前还包括步骤e)：使式VI所示化合物3-苄基-6-(N,N-二苄基氨基)-2-甲氧基-喹啉与式VII所示化合物3-二甲基氨基-1-(萘基-5-基)-1-丙酮反应得到式VIII所示的化合物；5.根据权利要求4所述的制备方法，其在步骤e)之前还包括步骤d)：使式V所示化合物3-苄基-6-氨基-2-甲氧基-喹啉与卤化苄反应得到式VI所示的化合物；2CN111606850A权利要求书2/2页6.根据权利要求5所述的制备方法，其在步骤d)之前还包括步骤c)：使式IV所示化合物2-(3-苄基-2-甲氧基-喹啉-6-基)异吲哚-1,3-二酮在水合肼或甲胺作用下反应得到式V所示的化合物；7.根据权利要求6所述的制备方法，其在步骤c)之前还包括步骤b)：使式III所示化合物与甲醇钠反应得到式IV所示化合物；8.根据权利要求7所述的制备方法，其在步骤b)之前还包括步骤a)：使式II所示的化合物N-(4-(1,3-二酮异吲哚-2-基)苯基)-3-苯丙酰胺与DMF和POCl3反应得到式III所示的化合物；9.一种式IX所示的化合物作为中间体用于制备式X所示的贝达喹啉消旋体的用途：3CN111606850A说明书1/14页贝达喹啉及其中间体的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物合成领域，具体而言，本发明涉及贝达喹啉及其中间体的制备方法。背景技术[0002]贝达喹啉是由美国强生制药有限公司研发，于2012年12月28日被美国食品与药物管理局批准用于治疗耐药性结核病的药物。其化学名为(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基)-4-二甲氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇，结构如下所示：[0003][0004]贝达喹啉。[0005]贝达喹啉通过抑制分枝杆菌的ATP合成酶的质子转移链，阻止结核分枝杆菌利用ATP产生能量，从而发挥抗结核作用，这是一种全新的对抗结核分枝杆菌的作用途径。贝达喹啉是40多年以来首个获准用于临床的具有新作用机制的抗结核病药物，而且也是目前唯一的治疗耐多药结核病的药物。[0006]报道贝达喹啉的合成路线的文献相对较少。EuropeanJournalofOrganicChemistry,(11),2057-2061，2011报道了一种通过手性催化和不对称合成制得贝达喹啉的方法。该方法收率较高，但是存在步骤较多，使用昂贵的试剂和催化剂，不适合工业化生产的问题。具体的合成路线如下：4CN111606850A说明书2/14页[0007][0008]专利文献US2005148581A和CN101180302A公开了以4-溴苯胺和苯丙酰氯为起始原料，经多步反应得到贝达喹啉的消旋体，然后经过手性柱色谱纯化或引入手性试剂诱导重结晶得到目标产物的方法，具体的合